De VERIFY studie

Vildagliptin (Galvus) is, zoals u weet, een van de in Nederland gebruikte DPP-4 remmers. Maar veel grote, vergelijkende studies waren er tot voor kort niet met vildagliptin, met name geen ‘cardiovascular outcome’ studies. Maar nu is er nieuws ten aanzien van vildagliptin: op de EASD in Barcelona zijn de resultaten gepresenteerd van een studie waarbij de gebruikelijke orale behandeling van pas ontdekte type 2 diabetes met metformine wordt vergeleken met de combinatie metformine-vildagliptin. Dat is gebeurd in de VERIFY studie: Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes.

Vraagstelling: Wat is een effectievere starttherapie voor mensen met pas ontdekte type 2 diabetes: metformine alleen, zoals wereldwijd gebeurt, of de combinatie vildagliptin-metformine?

Uitvoering: Ruim 2000 patiënten met pas ontdekte type 2 diabetes en een HbA1c tussen 6.5 en 7.5% werden gerandomiseerd over: òf de vroege combinatie vildagliptin/metformine, òf metformine monotherapie. De behandeling duurde 5 jaar. De studie bestond uit twee perioden.  In periode 1 kregen de patiënten hetzij de combinatie behandeling met metformine (dagelijks 1000 to 2000 mg, afhankelijk van de tolerantie van de patiënt) en vildagliptin 50 mg 2 maal daags, hetzij metformine monotherapie en tweemaal daags placebo. Het effect van de behandeling op het HbA1c werd driemaandelijks beoordeeld. Als de startbehandeling niet leidde tot HbA1c waarden van kleiner dan 53 mmol/mol (7.0%) (geconfirmeerd bij 2 opeenvolgende 3-maandelijkse controles), dan was er sprake van primair therapiefalen. Patiënten in de metformine monotherapie groep startten dan met vildagliptin 50 mg 2 maal daags in plaats van placebo naast de metformine therapie.

Periode 2 was de episode waarin de twee armen van combinatietherapie (de vroege combinatie-arm en de combinatie-arm na falen van metformine monotherapie) met elkaar werden vergeleken. Als de combinatietherapie gepaard ging met een te hoog HbA1c (53 of hoger) bij tenminste 2 opeenvolgende driemaandelijkse controles, dan was er sprake van secundair falen. Met de patiënt werd dan overlegd over behandeling met insuline. Echter, patiënten die niet faalden in periode 1, maar steeds een HbA1c kleiner dan 53 mmol/mol behielden, gingen door met de initiële behandeling waartoe zij gerandomiseerd waren: combinatietherapie of initiële metformine monotherapie gedurende 5 jaar. Het primaire eindpunt was de tijd vanaf randomisatie tot aan het falen op de initiële therapie, gedefinieerd als HbA1c waarde van tenminste 53 mmol/mol (7.0%) bij 2 opeenvolgende driemaandelijkse controles tijdens periode 1.

Belangrijkste resultaten: Een totaal van 1598 (79.9%) patiënten maakten de vijfjaars studie af: 811 (81.3%) in de vroege combinatiegroep en 787 (78·5%) in de metformine monotherapie groep. De incidentie van initieel therapiefalen tijdens periode 1 bedroeg 429 (43.6%) patiënten in de combinatietherapie groep en 614 (62.1%) patiënten in de monotherapie groep. De mediane tijd tot therapiefalen in de monotherapie groep was 36.1 maanden, terwijl de mediane tijd tot therapiefalen in de vroege combinatietherapie slechts kon worden berekend als in ieder geval langer dan 5 jaar. Beide behandelingen waren veilig en werden goed verdragen. De kans op een bij herhaling te hoog HbA1c (>53mmol/mol) tijdens deze 5 jaar durende studie was ongeveer 2 x zo laag bij combinatietherapie vergeleken met metformine monotherapie (49% relatieve risico (RR) reductie). Tijdens periode 2 waarin patiënten van beide groepen combinatietherapie kregen, was het relatieve risico op een te hoog HbA1c verminderd met 26% bij hen die gerandomiseerd waren naar vroege combinatietherapie in vergelijking met hen die pas na falen op metformine monotherapie de combinatietherapie kregen.

Conclusie: Bij patiënten met pas ontdekte type 2 diabetes levert vroege interventie met combinatietherapie van metformine en de DPP-4 remmer vildagliptin een grotere en langer durende HbA1c daling op dan metformine monotherapie.

Commentaar voor de praktijk: De vraag is dus: is meer beter, althans bij pas ontdekte type 2 diabetes met een relatief laag HbA1c? Het antwoord op die vraag moet, denk ik, zijn: vermoedelijk wel, mits…  Vermoedelijk, want één 5 jaars studie zonder gegevens over lange termijn gegevens kan natuurlijk niet meer dan een indicatie zijn. Maar dat een wat scherpere initiële glykemische controle bij pas ontdekte type 2 diabetes gunstig is ten aanzien van B-cel preservatie en voorkomen van late complicaties is aannemelijk.

Dan het mits. Meer is alleen beter als meer niet gepaard gaat met meer bijwerkingen en ook de patiënt er enthousiast over is. Bij DPP-4-remmers zijn ernstige bijwerkingen niet aannemelijk. Maar wat zou de patiënt vinden? Blij met een wat beter HbA1c of juist minder blij door nog een pil extra? En dan is er natuurlijk nog het kostenplaatje. De VERIFY levert in ieder geval stof tot nadenken en nodigt uit tot vervolgonderzoek.

Klik hier voor de publicatie in The Lancet, 18 sept 2019

Plaats een reactie