Na 20 jaar zoeken naar een geschikte glucokinase-activator lijkt er eindelijk een hepatoselectieve activator gevonden te zijn, waarbij glycogeenvorming in de lever bevorderd wordt en daarbij hypoglycaemieën potentieel verminderd bij gelijkblijvende glycaemische regulatie.
Klein et al publiceren in het april nummer van Diabetes Care een combinatie van 2 studies met een nieuwe, hepatoselectieve glucokinase-activator genaamd TTP399. Bijzonder is dat dit bij T1DM patiënten gebruikt wordt. Glucokinase is het enzym, dat glucose, zodra het de cel in komt, omzet in glucose-6 fosfaat en daarmee glucose klaar maakt voor hetzij glycolyse, hetzij glycogeen opbouw (in lever en spier). In het pancreas is dit het signaleringsenzym om insuline af te geven. Patiënten met MODY-2 hebben een afwijkend glucokinase, waardoor insuline pas bij een wat hoger glucosegehalte wordt afgegeven. Bij een lage glucose concentratie wordt dit glucokinase gebonden aan een eiwit, waardoor het niet actief is. Stijgt de glucose concentratie, dan komt het glucokinase los van het eiwit en kan glucose-6-fosfaat gevormd worden.
Bij lage insulineconcentraties (zoals bij T1DM) wordt bovendien minder glucokinase aangemaakt, zodat de lever minder glucose omzet in glucose-6-fosfaat, dat voor glycogeen vorming kan worden gebruikt. In situaties van lage glucosewaarden zal er dan minder glycogeen beschikbaar zijn om een hypoglycaemie te voorkomen.
Met 1 maal daags 2 pillen van 400 mg TTP 299 gedurende 12 weken wisten de onderzoekers bij 105 patiënten een daling van het HbA1c te bereiken t.o.v. placebo van -2 tot -7 mmol/mol; een stijging van Time in Range ( 3,9-10 mM) van 8 % t.o.v. placebo, en een daling van time above range ( > 10 mM) t.o.v. placebovan 9 %. Time in hypoglycaemia was gelijk voor de placebo- en de TTP399 groep: beide 9 % bij aanvang en 7 % na 12 weken. De insulinedosis was echter iets minder geworden bij de TTP399 gebruikers (-7,6 % op U/kg/dag basis) ten opzichte van de placebo gebruikers (-1,6 %). Dit zat hem het meest in de bolus-insuline.
De studieopzet was gedegen: het waren gemotiveerde patiënten, van wie de meerderheid al RT-CGM en een insulinepomp gebruikte; het gemiddelde HbA1c was 59 mmol/mol.
Waar in het verleden glucokinase-activatoren leidden tot hypoglycaemieën (door stimulatie van pancreas om insuline af te geven) en hypertriglyceridaemie (door meer aanbod van glucose aan de lever voor verwerking tot triglyceriden indien er sprake is van lage glucosewaarden), werden deze ongunstige effecten bij TTP 399 niet gezien. Ook een 6 maanden durende behandeling bij T2 DM met dit middel leidde tot HbA1c daling (-9 mmol/mol), HDL-C stijging ( +0,1 mM), gewichtsdaling ( -3,4kg) zonder hypoglycaemieën.
Hoe snel de verdere ontwikkeling van dit middel zal gaan is nog niet te voorspellen; in de tweede helft van 2021 wordt een fase 3 onderzoek bij 400 T1DM patiënten gestart. Een veelbelovend product.
Referentie
KR Klein et al. The SimpliciT1 study: A placebo-controlled phase 1b/2 adaptive study of TTP399, a hepatoselective glucokinas activator of type 1 diabetes. Diabetes care 2021; 44: 960-968; https://doi.org/10.2337/dc20-2684
