Klinische toepassing van stamcelafgeleide eilandjesvervangingstherapie steeds dichterbij

In de media verschijnen steeds vaker positieve berichten over transplantatie van uit humane stamcellen ontwikkelde bètacellen. “We gaan op weg naar een onbeperkte voorraad insulineproducerende cellen”, reageert prof. dr. Eelco de Koning (LUMC). “Een tijdperk van klinische toepassing van innovatieve stamcelafgeleide eilandjesvervangingstherapie voor de behandeling van diabetes is eindelijk begonnen.”

De Koning gaf tijdens de ADDRM 2023 een helder overzicht van hoe de ‘weg naar de kliniek’ eruitziet aan de hand van een illustratie.

Geïsoleerde menselijke eilandjes
Behandeling met geïsoleerde menselijke eilandjes werd voor het eerst gerapporteerd in 1977.¹ Aangezien donorpancreas en donoreilandjestransplantatie allogene transplantatieprocedures zijn, is met deze techniek een levenslange systemische immunosuppressieve behandeling vereist. In de illustratie is dit aangegeven door de wegen die aftakken naar het roodbruine gebied.

Autologe eilandjestransplantatie
Bij een hele kleine groep mensen bij wie de eigen alvleesklier moet worden weggehaald in verband met een niet-maligne aandoening, is het mogelijk de eilandjes te isoleren en terug te infuseren in de poortader van de lever. Deze autologe eilandjestransplantatie werd voor het eerst toegepast in 1979.² Omdat de eigen eilandjes van de patiënt worden getransplanteerd, is er hier geen immunosuppressieve therapie nodig, wat wordt weergegeven door de weg die aftakt naar het groene gebied.

Pluripotent stamceldifferentiatieprotocol
Sinds de ontdekking dat embryonale stamcellen ongelimiteerd kunnen blijven delen en ook kunnen uitgroeien naar elke cel van het lichaam, is onderzoek gedaan naar protocollen om in het laboratorium insulineproducerende cellen uit deze pluripotente stamcellen te maken. Vanaf 2006 werden deze protocollen steeds beter³ en zijn er verschillende technieken om binnen ongeveer 1 maand clusters van eilandjes cellen uit stamcellen (“stamcel eilandjes”) te maken die niet alleen insuline- maar ook glucagonproducerende cellen bevatten.

Mijlpaal

In 2021 werd een mijlpaal bereikt door publicatie van een studie waarbij de functionaliteit van stamceleilandjes tot 1 jaar na transplantatie bij patiënten met type 1-diabetes werd aangetoond.⁴ Deze eilandjes waren in “open” biomaterialen verpakt (soort theezakjes) waardoor ze onder de huid konden worden geïmplanteerd en bloedvaten konden ingroeien. Doordat vascularisatie kon optreden en dus ook immuuncellen de cellen in het implantaat konden bereiken, moest wel immunosuppressieve medicatie worden genomen. Maaltijdgeïnduceerde verhogingen van C-peptide werden gevonden op 26 en 52 weken na implantatie, wat wijst op overleving en functionele rijping van getransplanteerde cellen. De C-peptideconcentraties waren echter laag en varieerden aanzienlijk. Er was geen klinisch relevant effect op de glykemische controle of het insulinegebruik. Niettemin worden bij type 1-diabetespatiënten zelfs concentraties van C-peptide van slechts 5 pM geassocieerd met een verminderd aantal hypoglykemische gebeurtenissen en worden waarden ≥200 pM geassocieerd met verbetering van de glykemische controle.⁵

Uit analyses van de transplantaten bleek dat de belangrijkste eilandjesceltypen (α-, β- en γ-cellen) aanwezig zijn. De verhouding van verschillende endocriene celtypen is echter atypisch in vergelijking met die van volwassen pancreaseilandjes, met een verschuiving naar glucagon-positieve cellen. Ook was het totale percentage insulinepositieve cellen relatief laag. Toch is het een mijlpaal. De mogelijkheid van een onbeperkte voorraad insulineproducerende cellen geeft hoop aan mensen met T1D.

Hoopgevende ontwikkelingen

Waar staan we nu? De Koning: “We streven naar brede beschikbaarheid van een veilige en effectieve op stamcellen gebaseerde eilandjesvervangingstherapie zonder de noodzaak van immunosuppressiva of invasieve, risicovolle transplantatieprocedures. In dit opzicht zijn berichten over VX-880, een stamceleilandjes product, hoopgevend.⁶ Deze stamceleilandjes worden in de lever getransplanteerd, net zoals donoreilandjes, en blijken tot insulineonafhankelijkheid te kunnen leiden. De aantallen zijn nog beperkt in deze fase 1-studie maar de resultaten geven een belangrijk “proof-of-concept” aan. In het LUMC, waar we veel ervaring hebben met donoreilandjes, kunnen wij nu ook deze stamceleilandjes maken en doen we onderzoek wat de beste plek is om ze te transplanteren en hoe we dit kunnen doen zonder de noodzaak van afstoting remmende middelen.”

“Er zijn nog veel vragen die beantwoord moeten worden. De klinische route naar een brede implementatie van stamcel eilandjesvervangingstherapie voor type 1-diabetes zal ongetwijfeld nog heel hobbelig zijn maar de eerste stappen zijn gezet. De huidige fase 1/2 studies zullen ook steeds meer data opleveren hoe veilig de therapie is. Tot we over de lange termijn functie en veiligheid meer weten blijven donor-alvleesklier- en eilandjestransplantatie belangrijke therapeutische opties voor een kleine groep patiënten.”

Referenties:

1. Najarian et al., 1977
2. Najarian et al., 1979
3. D’Amour et al., 2006)
4. Ramzy et al., 2021; Shapiro et al. 2021
5. Jeyam et al., 2021
6. Reichman T, Ricordi C, Naji A, et al. Glucose-dependent insulin production and insulin-independence in patients with type 1 diabetes infused with stem cell-derived, fully differentiated islet cells (VX-880). EASD 2023. Abstract 449. EASD 2023 – ASO 19 Transplantation of islet and stem cells today and tomorrow

Bron: De Koning E, Carlotti F. Stem cell-based islet replacement therapy in diabetes: A road trip that reached the clinic. Cell Stem Cell, dec 02,2012; 12;2044-2046. https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.11.0082046, DECEMBER 02, 2021

Met dank aan Manon Zuurmond (Leids Universitair Medisch Centrum) voor de illustratie.