Inzicht in glucoseschommelingen: een nieuwe dimensie bij de behandeling van diabetes

De afgelopen dertig jaar heeft het HbA1c geholpen om de bloedglucoseregulatie te optimaliseren en het risico op complicaties te verkleinen. Continue glucosemonitoring (CGM) en (hybride) closed loop-systemen geven een extra dimensie. Want, hoe langer de bloedglucose binnen de grenswaarden blijft (Time in Range, TIR) en hoe minder schommelingen, hoe lager het risico op complicaties. Betekent dit dat we diabetesregulatie nog verder kunnen optimaliseren?

Variatie in bloedglucosewaarden
Drie mensen met eenzelfde HbA1c kunnen een totaal verschillende glucoseregulatie hebben: de een heeft relatief stabiele waarden, de ander heeft veel hypoglykemieën en de derde juist veel hyperglykemieën. Het HbA1c geeft namelijk geen inzicht in de glykemische schommelingen gedurende de dag die tot acute complicaties leiden als hypoglykemieën of postprandiale hyperglykemieën¹ en die geassocieerd worden met micro- en macrovasculaire complicaties. Om zorg op maat te kunnen bieden is inzicht nodig in de variatie in de bloedglucosewaarden: hoeveel tijd per dag behaalt de patiënt normoglykemie (TIR) en hoeveel schommelingen zijn er? Dit wordt uitgedrukt met de coëfficiënt van variatie (CV).

Video: Introductie Time in Range door Jelena Woudenberg (Erasmus MC, Rotterdam)

Consensus grenswaarden

Om de TIR te bepalen moet consensus zijn over de grenswaarden. Zonder afgebakende grenswaarden is het bovendien niet mogelijk vergelijkingen te maken tussen patiënten. De volgende consensuswaarden zijn vastgesteld:

• Hypoglykemie
  Stadium 1: glucosewaarden tussen de 3.9 – 3.0 mmol/l
  Stadium 2: glucosewaarden <3.0 mmol/l
  Stadium 3: hulp van buitenaf nodig

• Hyperglykemie
  Stadium 1: verhoogde bloedglucosewaarden tussen de 10 – 13.9 mmol/l
  Stadium 2: zeer sterk verhoogde bloedglucosewaarden >13.9 mmol/l
• Time in Range: het percentage tijd dat is doorgebracht tussen 3.9 – 10.0 mmol/l
• Een DKA (diabetische ketoacidose) is lastiger te bepalen. Als norm wordt aangehouden dat het aantal ketonen hoger moet zijn dan de bovengrens van de normale waarden. Het serum bicarbonaat is <15 mmol/l of pH <7.3.

Automatische stop

Met real-time of diagnostische continue glucosemonitoring worden de beperkingen van een HbA1c-metingen of bloedglucosebepaling met een vingerprik opgeheven.¹ Het CGM-systeem dat al langer op de markt is, is de Minimed 640G. Wanneer de 640G insulinepomp is gekoppeld aan de glucosesensor, stopt de insulinetoediening vanzelf bij een naderende hypoglykemie. De pomp start automatisch wanneer de bloedglucosewaarde vervolgens voldoende stijgt. Onderzoek onder veertig type 1 diabetespatiënten liet zien dat een dergelijk systeem patiënten behoedt voor hypoglykemieën, zonder significant verhoogde waarden na herstart van de insulinepomp.³

Gemiddeld stopte de pomp 2.1 keer per dag, gedurende 56.4 ± 9.6 minuten. De laagst gemeten bloedglucosewaarde na de stop was 3.9 mmol/l (71.8 ± 5.2 mg/dL). In 83% van de gevallen bereikte de bloedglucosewaarden niet de vooraf ingestelde ondergrens. Waarden ≤2.8 mmol/l en ≤3.3 mmol/l werden gezien in 207 en 358 van de voorspelde stops (in totaal 2.322 stops). De patiënten gaven aan meer vertrouwen te hebben met dit systeem omdat zij hiermee hypoglykemieën konden voorkomen.

Hybride closed-loop systeem
Nog een stap verder gaat het hybride closed-loop systeem (HCL), de Minimed G670, dat automatisch de insulineafgifte aanpast aan de bloedglucosewaarden. In dit onderzoek gebruikten 30 adolescenten (leeftijd 16.5 ± 2.29 jaar en diabetesduur 7.7 ± 4.15 jaar of diabetesduur 14–21 jaar) en 94 volwassen type 1 diabetespatiënten (leeftijd 44.6 ± 12.79 jaar en diabetesduur 26.4 ± 12.43 jaar) een periode geen HCL en vervolgens drie maanden wel. Zij verbleven zes dagen in een hotel waar 24 uur per dag de bloedglucosewaarden werden gevolgd en werden vergeleken met een het i-STAT systeem.^4,5

De adolescenten gebruikten het HCL systeem gemiddeld 75.8% van de tijd (2977 patiëntdagen). De volwassenen gebruikten het systeem gemiddeld 88.0% van de tijd (9412 patiëntdagen). Vanaf baseline daalde het HbA1c van de adolescenten van 7.7% ± 0.8% tot 7.1% ± 0.6% (P < 0.001) en van de volwassenen van 7.3% ± 0.9% tot 6.8% ± 0.6% (P < 0.001, Wilcoxon signed-rank test). De TIR nam toe van 60.4% ± 10.9% tot 67.2% ± 8.2% (P < 0.001) bij de adolescenten en van 68.8% ± 11.9% tot 73.8% ± 8.4% (P < 0.001) bij de volwassenen. Er traden geen hypoglykemieën op of DKA’s. 

Video: Van HbA1c naar Time in Range

Intensief

HCL-therapie bleek veilig en verhoogde de TIR, verlaagde het HbA1c en het aantal hypo- en hyperglykemieën. Uit een ander onderzoek bleek dat het wel veel vraagt van patiënten om het HCL te gebruiken. Closed-loop veronderstelt dat veel handelingen automatisch gaan. Dat is niet het geval.⁶  De patiënten ervoeren hinder van de alarmen, vonden dat zij onverwacht toch veel handelingen zelf moesten doen, hadden soms problemen met het dragen van het systeem, maakten zich zorgen over de hoge waarden en vonden het niet prettig telkens herinnerd te worden aan de diabetes. Desondanks zijn zij bereid dit alles te accepteren als het hun gezondheid ten goede komt en meer kwaliteit van leven biedt.

TIR en microvasculaire complicaties

Dat TIR het risico op complicaties verlaagt blijkt uit recent onderzoek waarin gekeken is naar het ontwikkelen of verergeren van diabetische retinopathie en het ontwikkelen van microalbuminurie. Hierbij is gebruik gemaakt van de DCCT data set om het gebruik van TIR te valideren als uitkomstmaat.

Bij de 1440 deelnemers was de gemiddelde TIR 41 ± 16%. De hazard ratio voor de progressie van retinopathie nam toe met 64% (95% CI 51–78), en de hazard ratio voor de ontwikkeling van microalbuminurie nam toe met 40% (95% CI 25–56) voor elke 10 procentpunten lagere TIR (P < 0.001 voor elk). De resultaten voor gemiddelde glucosewaarden en hyperglykemieën waren vergelijkbaar. Dit maakt duidelijk dat TIR sterk geassocieerd is met het risico op microvasculaire complicaties. HbA1c blijft een waardevolle uitkomstmaat in klinische trials, TIR – zeker gemeten met CGM – voegt waardevolle uitkomsten toe aan diverse studies.

CGM bij type 2 diabetes
Hoe zit het met type 2 diabetespatiënten? Kunnen ook zij voordelen hebben van continue glucosemonitoring? Het antwoord is ‘ja’. Ook deze patiënten lijken baat te hebben bij meer inzicht in hun bloedglucosewaarden en trends te ontdekken. Dit blijkt uit onderzoeken met zgn. flash monitoring en RT-CGM.⁷ Onderzoek met CGM lijkt de glykemische controle en het gewicht van volwassenen met type 2 te verbeteren, net als leefstijl.⁸ Het zal afhankelijk zijn van de vergoeding of CGM ook voor deze patiëntengroep in de klinische praktijk ingezet kan worden. ³

Referenties

1. Agiostratidou, G. et al. Standardizing Clinically Meaningful Outcome Measures Beyond HbA1c for Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2017;40:1622–1630.
2. Danne T, et al. International Consensus on Use of Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Care. 2017 Dec;40(12):1631-1640. doi: 10.2337/dc17-1600.
3. Choudhary P1, Olsen BS2, Conget I3, Welsh JB4, Vorrink L5, Shin JJ4. Hypoglycemia Prevention and User Acceptance of an Insulin Pump System with Predictive Low Glucose Management.Diabetes Technol Ther. 2016 May;18(5):288-91.
4. Garg SK et al. Diabetes Glucose Outcomes with the In-Home Use of a Hybrid Closed-Loop Insulin Delivery System in Adolescents and Adults with Type 1 Diabetes Diabetes. Technol TherTechnolTher. 2017 Mar;19(3):155-163. Published online 2017 March
5. Bergenstal, R. M. et al. Safety of a Hybrid Closed-Loop Insulin Delivery System in Patients With Type 1 Diabetes. Jama. 2016; 316 (16): 1407 –1408
6. Iturralde E, et al. Expectations and Attitudes of Individuals With Type 1 Diabetes After Using a Hybrid Closed Loop System. The Diabetes Educator. 2017; 43(2):223 –232
7. Roy W. Beck, Richard M. Bergenstal, Tonya D. Riddlesworth, Craig Kollman, Zhaomian Li, Adam S. Brown, Kelly L. Close. Validation of Time in Range as an Outcome Measure for Diabetes Clinical Trials. Diabetes Care 2018 Oct; dc181444.
8. Taylor PJ, Thompson CH, Brinkworth GD. Effectiveness and acceptability of continuous glucose monitoring for type 2 diabetes management: A narrative review.J Diabetes Investig. 2018 Jul;9(4):713-725.