SURMOUNT-OSA: Tirzepatide verbetert de symptomen van slaapapneu

Tirzepatide, een duale GIP/GLP-1 receptor agonist voor de behandeling van type 2 diabetes en obesitas, was zo effectief in het verminderen van slaapverstoringen bij patiënten met obesitas en obstructief slaapapneu (OSA) dat 40% tot 50% van de patiënten niet langer een CPAP-apparaat (Continuous Positive Airway Pressure) nodig hadden. Deze veelbelovend resultaten uit de SURMOUNT-OSA studie werden gepresenteerd op de 84ste Scientific Sessions van de ADA in Orlando, en gelijktijdig gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.

OSA: concept en gevolgen

Obstructief slaapapneu (OSA) is aandoening waarbij de ademhaling tijdens de slaap herhaaldelijk wordt belemmerd door complete of partiele obstructie (respectievelijk apneu en hypopneu) van de bovenste luchtweg. De directe gevolgen van deze periodieke nachtelijke ademstops zijn hypoxie en hypercapnie, verstoorde slaap en toegenomen ademhalingsinspanningen, wat secundair kan leiden tot sympathicus-activatie, oxidatieve stress, en systemische laaggradige inflammatie. Voor de meerderheid van de OSA-patiënten zijn overmatige slaperigheid en vermoeidheid overdag een grote psychosociale last, wat hun kwaliteit van leven aanzienlijk vermindert. Daarnaast wordt OSA in verband gebracht met een verhoogd risico op cardiovasculaire-morbiditeit (waaronder hypertensie, coronaire hartziekte, beroertes, hartfalen) en -mortaliteit, metabole dysfunctie (dyslipidemie, type 2 diabetes) en psychische klachten of burn-out.

Het aantal OSA-patiënten  neemt wereldwijd toe; op dit moment zou de ziekte bijna 1 miljard mensen treffen, waarbij de meerderheid nog niet gediagnosticeerd is. Veel patiënten zijn zich er namelijk niet van bewust dat hun ademhaling wordt onderbroken tijdens de slaap, en bezoeken vaak geen arts voor onderzoek of behandeling. Toch werden in Nederland anno 2017 al bijna 200.000 mensen voor deze aandoening behandeld, en worden jaarlijks ruim 50.000 mensen voor het eerst getest op OSA.

OSA diagnose en ernst: de AHI

Mensen bij wie een vermoeden bestaat dat ze OSA hebben, ondergaan na somnologische anamnese meestal slaapregistratie middels polysomnografie. Met dit onderzoek is het mogelijk het aantal apneus en hypopneus te tellen. Obstructieve apneus zijn bijna volledige (>90%) stopzettingen van de luchtstroom gedurende >10 seconden, en hypopneus worden over het algemeen gedefinieerd als een 30%-vermindering van de luchtstroom met gelijktijdige desaturaties van minstens 3%, of ontwaken uit de slaap. Het totale aantal apneu’s en hypopneu’s in verhouding tot het totaal aantal uren slaap levert de apneu-hypopneu-index (AHI) op.

Voor de diagnose OSA wordt in veel landen gebruikgemaakt van de AASM criteria (2014), waarbij de ziekte wordt vastgesteld als er sprake is van: 1) een AHI ≥5/uur in combinatie met bepaalde klachten of klinische verschijnselen, of 2) een AHI ≥15/uur. De AHI wordt ook vaak gebruikt om de ernst van de ziekte te categoriseren, waarbij er sprake kan zijn van lichte (5 tot 15), matige (15 tot 30) of ernstige (>30) OSA. Hierbij moet worden aangetekend dat AHI wordt beïnvloed door o.a. gewicht, slaaphouding, leeftijd, alcohol en medicijnen, vochtbalans en andere factoren; de AHI kan dus in de loop van de tijd, en zelfs over opeenvolgende nachten, variëren. Er zijn derhalve inherente beperkingen bij het gebruik van de AHI –berekend o.b.v. één nacht slaap– om de ernst OSA en de risico’s op de lange termijn te categoriseren; gedegen wetenschappelijke onderbouwing ontbreekt. Derhalve wordt in Nederland geadviseerd om bij de ernst van OSA, naast de AHI ook de oxygenation-desaturation index (ODI; het aantal desaturaties per uur), geassocieerde symptomen en co-morbiditeit te bepalen.

CPAP: Effectief maar vervelend in gebruik

Momenteel wordt behandeling van OSA aanbevolen voor alle patiënten met een AHI van ≥15 events/uur, en bij een AHI van 5-15 events/uur met bijpassende symptomen of comorbiditeit. Therapieën voor OSA hebben als doel de frequentie van slaapverstoorde apneus en hypopneus te verminderen. De meest effectieve huidige therapie om OSA te verminderen is met een Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) apparaat. CPAP zorgt voor een constant niveau van positieve druk tijdens inademing en uitademing. Hoewel CPAP zeer effectief is in het verlagen van de AHI (tot <5 events/uur bij de meeste patiënten), vergt het veel inspanning van de patiënt om het masker op de juiste manier te positioneren, en de machine en benodigdheden te onderhouden. Wanneer therapietrouw wordt gedefinieerd als gebruik gedurende >4 uur/nacht gedurende meer dan 70% van de nachten, zijn therapietrouw-percentages voor CPAP van 75% gerapporteerd. Een nog veel kleiner percentage patiënten gebruikt CPAP tijdens de gehele slaap.

Obesitas als risicofactor en behandelstrategie in OSA

Risicofactoren voor OSA zijn aandoeningen die de omvang van de keelholte in rust verkleinen, of het risico op dichtklappen van de bovenste luchtwegen vergroten. Obesitas is een belangrijke reversibele risicofactor voor OSA en diens complicaties; naar verluidt heeft 40% van de mensen met obesitas ook OSA, en 70% van de patiënten met OSA heeft obesitas. Gewichtsreductie is een effectieve interventie voor sommige patiënten met OSA, waarbij vermindering van het lichaamsgewicht (met afname van overmatig vetweefsel rond de bovenste luchtwegen [tong- en zacht gehemeltevet] en in de buik) de ernst van OSA verbetert. Bovendien kan gewichtsvermindering bij OSA-patiënten de cardiometabole risicofactoren verbeteren, alsmede door patiënten gerapporteerde uitkomsten (PROMs) zoals kwaliteit van leven, vermoeidheid, slaperigheid, energieniveaus, depressie en algeheel gevoel van welzijn. Richtlijnen bevelen daarom gewichtsverlies aan als onderdeel van de uitgebreide behandeling van OSA. Het kan echter een uitdaging zijn om in de klinische praktijk gewichtsverlies te bereiken en te behouden met alleen leefstijlinterventies. Bariatrische chirurgie heeft een bewezen gunstige invloed op obesitas-gerelateerde OSA. Ook farmacotherapie voor obesitas zou mogelijk vaker kunnen worden gebruikt o.b.v. de geboekte vooruitgang met betrekking tot effectiviteit op dit gebied. Er ontbreken echter resultaten over optimale behandeling van OSA-patiënten met obesitas, inclusief directe en indirecte kostenvergelijking versus bestaande therapieën.

Tirzepatide: een aanstormende “game-changer”?

De farmacologische behandeling van obesitas en/of type 2 diabetes lijkt met de komst van zogenaamde darmhormoon-co-agonisten (waaronder de duale GIP/GLP-1 receptor agonist tirzepatide) op korte termijn aanzienlijk te veranderen, zoals eerder uitvoerig beschreven. Tirzepatide toonde afgelopen jaren in klinische fase-3 registratie-studies indrukwekkende effectiviteit in het verlagen van HbA1c en gewicht, in patiënten met obesitas met en zonder type 2 diabetes. Daarmee werd tirzepatide al goedgekeurd voor glucoseverlaging in type 2 diabetes (merknaam: Mounjaro), en voor gewichtsreductie in obesitas of bij een BMI ≥27 kg/m2 met ten minste een gewicht gerelateerde-aandoening (merknaam: Zepbound). Het wordt naar alle waarschijnlijkheid op korte termijn ook in Nederlandse beschikbaar voor klinisch gebruik; allereerst voor de behandeling van type 2 diabetes.

SURMOUNT-OSA

In SURMOUNT-OSA werd tirzepatide onderzocht in patiënten met obesitas (zonder diabetes) met een matige-tot-ernstige OSA (AHI >15/uur). SURMOUNT-OSA bestond uit twee deelstudies: één met deelnemers op stabiele CPAP-therapie (N=235), en één met deelnemers bij wie CPAP-therapie had gefaald of die niet bereid waren CPAP langdurig te gebruiken (N=234). Deelnemers kregen gedurende 52 weken de maximaal verdraagbare dosis tirzepatide (10 of 15 mg via wekelijkse injecties) of placebo. Alle deelnemers kregen leefstijladviezen, met de opdracht de voedselinname met 500 kCal/dag te verminderen, en in ieder geval 150 min/week aan lichaamsbeweging te doen. Om ​​adequate vertegenwoordiging van vrouwen te garanderen, was de instroom voor mannelijke patiënten beperkt tot 70%. Op baseline had 65% tot 70% van de deelnemers ernstige OSA (AHI >30 events/uur) met een gemiddelde AHI van 51.5 events/uur.

Gedurende 52 weken resulteerde tirzepatide in een gewichtsreductie van 16 tot 17% in vergelijking met placebo in beide sub-studies. Het gewichtsverlies ging gepaard met een verlaging van de AHI van 20 tot 24/uur (primair eindpunt) t.o.v. placebo, een relatieve verlaging van maar liefst 48-56%. Ongeveer de helft van de patiënten die behandeld werden met tirzepatide bereikten een AHI van <5/uur, of een AIH 5-14/uur in combinatie met een lage score (<10) op de Epworth Sleepiness Scale (ESS; schaal 0-24, waarbij hogere scores passen bij meer slaperigheid overdag). Deze afkap-waarden komen overeen met een niveau waarbij CPAP in de praktijk niet meer wordt geadviseerd. Tirzepatide verlaagde naast de AHI ook de gemeten “hypoxie-last”; een berekende maat waarbij de frequentie, duur en diepte van de desaturaties wordt gerelateerd aan het aantal apneu/hypopneu events.

Tirzepatide verbeterde daarnaast de door patiënten gerapporteerde nachtelijke slaapkwaliteit, alsmede slaperigheid overdag (vastgesteld met PROMIS; Patient-Reported Outcomes Measurement Information System). Nadere analyses van het effect op ESS en de Functional Outcomes of Sleep Questionnaire worden nog verwacht, en zullen nodig zijn om het klinische voordeel van tirzepatide te vergelijkingen met huidige OSA-therapieën. Tirzepatide ging gepaard met een inmiddels bekend acceptabel bijwerkingenprofiel, waarbij de meeste bijwerkingen van gastro-intestinale aard waren, en optrad in ongeveer een kwart van de patiënten.

Ook cardiovasculaire voordelen?

In SURMOUNT-OSA werden ook klinisch relevante bloeddruk verlaging gezien, vooral bij patiënten zonder CPAP therapie (systolische bloeddruk daalte met 7.6 mmHg t.o.v. placebo). Deze tirzepatide-geïnduceerde  bloeddrukdaling is aanzienlijk groter dan de effecten die bekend zijn van alleen CPAP-therapie, en geeft aan dat tirzepatide een aantrekkelijke behandeloptie kan zijn voor cardiovasculair risicomanagement in deze populatie. Ook het hs-CRP (als marker voor systemische laaggradige inflammatie) werd verlaagd en suggereert potentieel cardiovasculair voordeel. Met de opzet en relatief korte duur van de SURMOUNT-OSA studie is beoordeling van harde cardiovasculaire uitkomstmaten in deze studie niet redelijk. De lopende SURMOUNT-Morbidity and Mortality in Obesity-studie (NCT05556512) zal waarschijnlijk meer duidelijkheid geven over de cardiovasculaire voordelen van het gewichtsverlies en de daling in AHI, bloeddruk en inflammatie met tirzepatide; resultaten worden echter pas in Q4-2027 verwacht.

Conclusie

De resultaten uit SURMOUNT-OSA tonen het nut van tirzepatide aan als aanvullende behandeling bij patiënten met OSA en obesitas op verschillende slaapgerelateerde eindpunten en cardiovasculaire risicofactoren. Er wordt uitgekeken naar aanvullende analyses om de effecten van tirzepatide op een nog breder scala aan door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten te beoordelen, en daarmee de potentie van tirzepatide als monotherapie voor OSA te kunnen evalueren. Bij een mogelijke toevoeging van tirzepatide aan de behandelalgoritmen voor OSA moet therapietrouw een belangrijke rol krijgen; dit probleem in de klinische praktijk speelt voor zowel langdurig CPAP als tirzepatide gebruik. Thans lijkt er echter met deze studieresultaten binnen afzienbare tijd een farmacologische optie te worden toegevoegd aan het beschikbare behandelarsenaal voor OSA; dit zal door zowel patiënten als artsen warm worden verwelkomd.

Disclosures:
Adviseur en spreker voor AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly en Novo Nordisk

Wellicht vindt u dit ook interessant

Plaats een reactie

Meld u aan voor de maandelijkse nieuwsbrief

Patiëntvoorbeelden m.b.t. vergoeding

Voeg je koptekst hier toe

Vergoeding diabetesmiddelen

Apothekersinstructies:

Er zijn 2 soorten terugbetalingsregelingen:
* TBR: patiënt declareert online of per post of de apotheker declareert namens de patiënt online
** HEVO-Consult: patiënt betaalt kosten eerst zelf en stuurt declaratie naar HEVO-Consult