Metformine in de zwangerschap veilig genoeg?

Achtergrond:
Metformine wordt gebruikt in de zwangerschap bij patiënten met zwangerschapsdiabetes (GDM), polycysteus ovarium syndroom (PCOS) en obesitas. Metformine passeert de placenta.

Vraagstelling:
Wat is het effect van metformine gebruik door zwangere patiënten met PCOS op de groei van de nakomelingen in de eerste 4 jaar van hun leven?

Wijze van onderzoek:
Het betreft een vervolgstudie van twee gerandomiseerde, dubbel blind uitgevoerde studies gericht op zwangerschapscomplicaties bij vrouwen met PCOS behandeld met metformine (1). De interventie betrof metformine (1700 of 2000 mg per dag) of placebogebruik gedurende het eerste trimester tot aan de bevalling. Het onderzoek is verricht in 11 openbare ziekenhuizen in Noorwegen. De onderzoekspopulatie betreft 182 nakomelingen van de moeders met PCOS die participeerden in de twee studies. De belangrijkste uitkomstmaten betroffen lengte, gewicht, body mass index (BMI), overgewicht/obesitas op de leeftijd van 4 jaar, en hoofomtrek op de leeftijd van een jaar uitgedrukt als Z-scores.

Belangrijkste uitkomsten:
Het verschil in de lengte z-scores tussen de groepen op de leeftijd van 4 jaar was niet
significant: (95% CI): 0.07 (-0.22 tot 0.36), p=0.651. De metformine -groep had echter een hogere gewicht z-score dan de placebogroep: 0.38 (0.07 tot 0.69), p=0.017, en een hogere BMI z-score: 0.45 (0.11 tot 0.78), p=0.010. Bovendien waren er meer nakomelingen met overgewicht/obesitas in de metformine-groep: 26 (32%) dan in de placebogroep; 14(18%); odds ratio (95% CI): 2.17 (1.04 tot 4.61), p=0.038. Het verschil in hoofomtrek z-score op de leeftijd van een jaar was: 0.27 (-0.04 tot 0.58), p=0.093.

Conclusie:
De aan metformine blootgestelde kinderen hadden een hogere BMI en een toegenomen prevalentie van overgewicht/obesitas op 4-jarige leeftijd. Hoewel de huidige studie niet specifiek heeft gekeken naar de kinderen van zwangere vrouwen met GDM, lijken deze uitkomsten ook voor deze groep van belang. In de recent geautoriseerde Netwerkrichtlijn Diabetes en Zwangerschap wordt metformine aanbevolen als een acceptabel alternatief voor vrouwen die insuline weigeren of die om andere redenen geen insuline kunnen of willen gebruiken. In het Verenigd Koninkrijk wordt metformine geadviseerd als eerste medicamenteuze stap, maar de Nederlandse richtlijncommissie is voorzichtiger. Het gebruik van metformine in de vroege zwangerschap lijkt wel veilig met betrekking tot aangeboren afwijkingen, maar dit berust met name op observationele studies. In een follow-up studie gedurende 18 maanden na metforminegebruik van zwangeren met GDM bleek dat kinderen zwaarder en langer waren in vergelijking met kinderen van zwangeren die insuline kregen (2). Rowan (3) onderzocht na twee jaar de kinderen van moeders die metformine hadden gebruikt tijdens de Metformin in gestational diabetes -studie. Kinderen die waren blootgesteld aan metformine tijdens de zwangerschap hadden meer subcutaan vet dan de kinderen van moeders die met insuline waren behandeld, het overall vetpercentage was gelijk. De huidige studie suggereert dat metformine gebruik in de zwangerschap ook bij oudere kinderen geassocieerd is met overgewicht/obesitas. Aangezien de behandeling van GDM mede bedoeld is om de uitkomst van het kind te verbeteren en overgewicht/obesitas belangrijk zijn in het ontstaan van diabetes lijkt voorzichtigheid geboden. Primum non nocere.

Referenties:

1. Engen Hanem LG, Stridsklev S, Júlíusson PB3, Salvesen Ø, Roelants M, Carlsen SM, Ødegård R, Vanky E. Metformin use in PCOS pregnancies increases the risk of offspring overweight at 4 years of age; follow-up of two RCTs. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Feb 27. doi: 10.1210/jc.2017-02419. [Epub ahead of print]
2. Ijäs H, Vääräsmäki M, Saarela T, Keravuo R, Raudaskoski T. A follow-up of a randomised study of metformin and insulin in gestational diabetes mellitus: growth and development of the children at the age of 18 months. BJOG. 2015;122(7):994-1000.
3. Rowan JA, Rush EC, Obolonkin V, Battin M, Wouldes T, Hague WM. Metformin in gestational diabetes: the offspring follow-up (MiG TOFU): body composition at 2 years of age. Diabetes Care. 2011;34:2279-84.