Sinds 1999 reikt de ADA jaarlijks de Edward Bierman Award uit, vernoemd naar Edwin L. Bierman, een baanbrekend onderzoeker op het gebied van diabetes, obesitas, hyperlipidemie en atherosclerose. De award eert vooraanstaande onderzoekers die zich bezighouden met macrovasculaire complicaties en risicofactoren bij diabetes. Dit jaar is de ontvanger professor Darren K. McGuire (cardioloog bij het University of Texas Southwestern Medical Center). McGuire is een echte ‘clinical trialist’ en heeft meer dan 480 peer-reviewed publicaties geschreven, is editor (geweest) bij grote cardiovasculaire tijdschriften, en was adviseur bij de FDA.
McGuire’s verhaal begint tijdens zijn tweede jaar als cardioloog in opleiding. Hij leerde over ischemische preconditionering en relevante KATP-afhankelijke processen die door sulfonylurea’s worden geremd. Hij dook hier dieper in, en vond de resultaten van het University Group Diabetes Project: tolbutamide verhoogt de cardiovasculaire mortaliteit. De FDA zat met een dilemma: moesten ze het enige beschikbare orale middel van de markt halen? Uiteindelijk bleef het bij een waarschuwing in de bijsluiter. McGuire raakte gefascineerd door het proces, en besloot een master te doen in “health sciences in clinical trials”.
Een van de belangrijkste veranderingen die McGuire heeft meegemaakt in zijn carrière was de 2008 FDA guidance. Sindsdien kan diabetesmedicatie alleen worden geregistreerd als het cardiovasculaire risico niet wordt verhoogd. Vóór deze guidance waren ‘proof of concept’ studies, vaak gebaseerd op slechts 250 patiëntjaren, genoeg voor registratie. McGuire merkte al jaren een groeiende bewustwording van de noodzaak van de guidance. In 1998, tijdens een conferentie waar McGuire ook betrokken was, werd het beleid van de FDA bekritiseerd: “hear no evil, see no evil, speak no evil.” En in de week vóór de bekende meta-analyse van Nissen (rosiglitazon verhoogt cardiovasculair risico) zat McGuire een sessie voor over ‘regulatory review of drugs for T2DM and cardiovascular risk: getting beyond HbA1c’. Hier werden de nu welbekende 1.3/1.8-grenzen voorgesteld.
Maar wat heeft de FDA haar beleid doen veranderen?
- De groeiende incidentie en prevalentie van T2DM.
- Toenemende bewustwording van het effect van T2DM op cardiovasculaire aandoeningen.
- Gebrek aan cardiovasculaire veiligheid en effectiviteit van intensieve glucoseregulatie ten opzichte van standaardregulatie.
- Een ‘stortvloed’ aan nieuwe diabetesmiddelen (meer tijd voor beoordeling veiligheid en effectiviteit).
- Steeds meer voorbeelden van bijwerkingen.
McGuire heeft een belangrijke rol gespeeld bij vele CVOTs. Met een glimlach vertelt hij hoe de eerste CVOTs werden ontvangen. DPP-4-remmers bleken een perfecte placebo te zijn: de puntschatter was 1.0. Er was veel kritiek, maar McGuire benadrukt de waarde van de grootschalige studies. Vaak onthullen ze meer dan alleen het primaire cardiovasculaire eindpunt. Bijvoorbeeld, saxagliptine bleek het risico op hartfalen te verhogen, een bevinding die niet werd gezien bij andere DPP-4-remmers (sitagliptine en linagliptine).
Ondanks uitgebreide disseminatie van onderzoeksgegevens, merkt McGuire op dat de implementatie achterblijft. Reeds in 2018 pleitte hij tegen het standaard ‘metformine eerst’-beleid en suggereerde in plaats daarvan het gebruik van SGLT-2-remmers of GLP-1-agonisten voor patiënten met T2DM en atherosclerotische cardiovasculaire ziekten. Deze aanpak werd in 2023 ook overgenomen door de richtlijnen van de Europese Cardiologie Vereniging (ESC). De COORDINATE Diabetes trial laat helaas zien dat slechts 14,5% van de patiënten met T2DM en atherosclerotische cardiovasculaire ziekten triple therapie krijgt (statine, ACE/ARB en GLP-1RA/SGLT2i). McGuire eindigt met een positieve noot: met intensieve begeleiding van voorschrijvers is dit percentage te verdrievoudigen.
