De glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist Semaglutide kent naast de injecteerbare vorm ook een orale vorm. Semaglutide is een peptide en heeft om die reden een lage biologische beschikbaarheid indien oraal toegepast. Er is dus een truc noodzakelijk om semaglutide via de tractus digestivus te laten opnemen. De oplossing heet SNAC (sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl] amino) caprylate) dat als extra vetzuurstaart aan semaglutide wordt gebonden. SNAC verhoogd de lokale pH, waardoor de degradatie van semaglutide wordt vertraagd en oplosbaarheid wordt vergroot. Bovendien versterkt het de transcellulaire opname van semaglutide in de maag, waarna het in de portale circulatie terecht komt.
Op de EASD zijn een deel van de resultaten van het Fase III PIONEER programma voor de klinische toepassing van orale semaglutide gepresenteerd. Het programma bestaat op dit moment uit 7 trials, waaronder een cardiovasculaire veiligheidstrial, waarin ongeveer 9.000 patiënten zijn geïncludeerd; alle studies zijn in 2016 gestart. De PIONEER 1 is verricht in patiënten met T2D, die tot dan toe behandeld werden met dieet en life style adviezen, terwijl in de overige onderzoeken ook combinaties met andere glucoseverlagende medicatie (o.a. metformine, SU-derivaten) mogelijk waren.
Het PIONEER 1 onderzoek toonde in een groep van 700 patiënten dat alle doseringen van het orale semaglutide in vergelijking met placebo een significante verbetering gaf van het HbA1c na 26 weken. De 3, 7, en 14 mg gaven een HbA1-daling van 0,8%, 1,3%, en 1,5%, respectievelijk, terwijl in de placebogroep het HbA1c daalde met 0,1%. HbA1c bij aanvang was gemiddeld 8%. Orale semaglutide gaf de bekende bijwerkingen van de GLP-1 receptor agonist klasse: misselijkheid en diarree, maar werd over het algemeen goed verdragen. Alle doseringen gaven gewichtsverlies t.o.v. placebo, maar slechts de hoge dosering (14 mg) gaf een significante gewichtsdaling (-4 kg).
PIONEER 2 vergeleek orale semaglutide (14 mg) met de sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT-2) remmer empagliflozine (25 mg) in 827 patiënten. Orale semaglutide bleek een significant grotere daling t.o.v. empagliflozine te geven (-1,4% versus -0,9%), maar het verschil in gewichtsverlies was niet significant.
PIONEER 3 vergeleek orale semaglutide met de dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) remmer sitagliptine (100 mg) op week 26 in 1.860 patiënten. Orale semaglutide (7, 14 mg) gaf een significant grotere daling in HbA1c dan sitagliptine (-1,1% en 1,4%, respectievelijk versus -0,8%). Ook het verschil in gewichtsverlies was significant (1,9 en 2,2 kg voor semaglutide in oplopende dosering versus 0,9 kg in de sitagliptinegroep).
PIONEER 4 (NCT02863419) is een directe vergelijking met liraglutide. PIONEER 5 (NCT02827708) onderzoekt de effectiviteit en veiligheid van orale semaglutide versus placebo in patiënten met T2D milde nierinsufficiëntie, terwijl PIONEER 6 (NCT02692716) een cardiovasculaire veiligheidsstudies is van orale semaglutide.
De hoogste orale dosering van semaglutide (40 mg), die getoetst is in de fase II studie toonde een vergelijkbare effectiviteit vergeleken met de eenmaal per week injectie van semaglutide (1 mg), maar toonde aanzienlijk meer bijwerkingen. Om die reden zijn er dus lagere doseringen getest in het fase 3 programma, ondanks het feit dat deze doseringen dus mogelijk minder effectief zijn dan de wekelijkse injectie. De resultaten van het PIONEER programma zijn niettemin tot dusver positief voor orale semaglutide. Het feit dat er vergelijkingen plaatsvinden met orale medicatie zoals sitagliptine en empagliflozine suggereert dat Novo Nordisk het oral semaglutide mogelijk als directe concurrent positioneert t.o.v. De DPP-4 and SGLT-2 remmers. Natuurlijk zijn er op dit nog vragen en de uitkomst van de cardiovasculaire veiligheidsstudie zal belangrijk zijn. Een ander punt van aandacht zijn natuurlijk de kosten: de dosering is ruim 3 tot 4 keer zo hoog en dient bovendien dagelijks te worden gebruikt in vergelijking met de eenmaal wekelijkse toediening. Al met al een interessante ontwikkeling van een orale toediening van een peptide.
