Op 15 april zijn de resultaten bekend gemaakt van de fase 3 CREDENCE-studie (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation). De effecten van SGLT2-remmer canagliflozine op nierfalen en cardiovasculaire ziekten lijken vergelijkbaar met de indrukwekkende resultaten van de EMPAREG OUTCOME trial in 2015. Wat zijn de belangrijkste uitkomsten van de CREDENCE-trial en hoe moeten we die interpreteren?
Studieopzet
In deze studie is het nierbeschermende effect onderzocht van 100mg canagliflozine als toevoeging op standaardbehandeling, uitgedrukt in de tijd tot nierdialyse of niertransplantatie, verdubbeling van serum creatinine en renale en cardiovasculaire sterfte. Aan de studie namen 4.400 patiënten uit 34 landen deel met een eGFR ≥30 tot <90 ml/min/1.73 m2 en een albuminurie creatinine ratio >300 tot ≤5,000 mg/g (albuminurie gemeten in milligrammen en creatinine in grammen). 60% van de patiënten had een eGFR van 30-60 ml/min/1.73 m2. Alle patiënten kregen meer dan vier weken voor randomisatie de maximaal getolereerde dosis ACE-inhibitors of ARB. De helft van de patiëntenpopulatie kreeg canagliflozine, de andere helft placebo. De patiënten zijn gemiddeld 2.62 jaar gevolgd.
Eindpunten
Primair eindpunt was significant aantoonbare veiligheid op gecombineerde eindpunten: eindfase nierfalen (ESKD) of een eGFR <15 ml/min/1.73 m2 gedurende 30 dagen, dubbeling van serum creatinine langer dan 30 dagen en renaal of cardiovasculair overlijden. Secundair eindpunt was een verlaagd risico op myocardinfarct, hartinfarct, beroerte of cv-overlijden.
Resultaten
De belangrijkste uitkomst is dat het aantal patiënten dat nierfalen ontwikkelt of overlijdt aan nierfalen of cardiovasculaire ziekte daalt met 30% met toevoeging van canagliflozine. Het aantal ziekenhuisopnames voor hartfalen (hHF) daalt met 39% en het risico op MACE (hartinfarct, beroerte of cv-overlijden) met 20%. Volgens de onderzoekers verlaagt canagliflozine de incidentie van het primaire eindpunt met 22 per 1000 patiënten over 2.5 jaar en het optreden van MACE met 25 keer per 1000 behandelde patiënten over 2.5 jaar.
Bijwerkingen
Een eerdere grote studie met canagliflozine, de CANVAS-trial, liet cardiovasculaire en renale voordelen van canagliflozine zien, maar ook een verhoogd risico op amputaties van tenen, (voor)voeten en (in mindere mate) onderbenen (6.3 versus 3.4 events per 1000 patiënt-jaren). In de CREDENCE-studie werd geen verhoogd risico van onderste ledenmatenamputaties of fracturen gezien.
Conclusie
Nu al worden wereldwijd meer dan 3 miljoen mensen behandeld voor nierfalen en de verwachting is dat dit aantal in 2035 is opgelopen tot 5 miljoen. Diabetes geeft een aanzienlijk verhoogd risico op nierziekten.2 Aangezien er weinig alternatieven zijn om nierziekten te voorkomen of te behandelen zijn de resultaten van de CREDENCE-studie in dit opzicht hoopgevend. Ontwikkeld als een bloedglucoseverlagend middel zijn de gunstige cardiovasculaire en renale effecten welkom. De kanttekening is dat het effect op langere termijn niet bekend is. De eerste paar maanden is het effect groot; na verloop van tijd lijkt dit te stabiliseren.
Verder dient opgemerkt te worden dat de studie eerder is gestopt, wat effect zou kunnen hebben op de secundaire uitkomsten. Verder zijn de eGFR waarden bij patiënten na afloop van de studie niet verder gemeten, wat zou kunnen betekenen dat deze waardes onderschat zijn. Tot slot is er een specifieke selectie patiënten niet meegenomen (o.a ernstig nierfalen) waardoor de uitkomsten beperkt generaliseerbaar zijn.
Klik hier voor de volledige publicatie in de NEJM.
Referenties
- Perkovic et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. NEJM 14 April 2019, published online
- Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, et al. Worldwide access to treatment for end-stage kidney disease: a systematic review. Lancet 2015;385:1975-1982.
