Terwijl de NICE-richtlijn uit 2015 het advies geeft om bij diabetes gravidarum primair te starten met metformine, is onze eigen richtlijn Diabetes en Zwangerschap uit 2018 veel conservatiever over de inzet van metformine in de zwangerschap. Hier wordt metformine enkel aanbevolen indien vrouwen geen insuline kunnen of willen gebruiken. Belangrijke argumenten hierbij zijn de bekende placentapassage van metformine en het ontbreken van langetermijnstudies naar de gevolgen voor de kinderen van metforminegebruik in de zwangerschap. Verschillende observationele studies tonen inderdaad een mogelijk effect van maternale blootstelling aan metformine op de nakomelingen met postnataal een snellere groei, waardoor zij op latere leeftijd juist zwaarder zijn met een hogere BMI. 1,2
Terwijl dit dus vooral gaat over maternaal gebruik van metformine, is er nog minder bekend over het paternaal gebruik van metformine en mogelijke effecten op nakomelingen. Een nationaal prospectieve cohort studie uit Denemarken probeerde hier een antwoord op te geven.3
Onderzoek en methodes
Het betrof een nationaal prospectieve register-gebaseerde cohortstudie uit Denemarken. van 1997 tot 2016 werden alle levendgeborenen van moeders zonder voorgeschiedenis van diabetes of essentiële hypertensie gevolgd. Tweelingen werden uitgesloten. Nakomelingen werden als blootgesteld beschouwd als hun vader één of meer recepten voor een diabetesmedicijn had opgehaald in de periode vlak voor de bevruchting (spermaontwikkelingsfase). Het voorkomen van belangrijke geboorteafwijkingen werden vergeleken tussen de verschillende glucoseverlagende medicatie en tijdstip van blootstelling. Ook werd er gekeken naar verschillen tussen de geslachten en niet-blootgestelde broers en zussen.
Resultaten
Van 11.167.79 nakomelingen had 3,3% 1 of meer belangrijke geboorteafwijkingen (referentie). Aan insuline blootgestelde nakomelingen (n= 5298) hadden de referentiefrequentie van de geboorteafwijking (adjusted odds ratio [aOR] 0,98 [95% CI 0,85 tot 1,14]). Aan metformine blootgestelde nakomelingen (n= 1451) hadden een verhoogde frequentie van aangeboren afwijkingen (aOR 1,40 [CI 1,08 tot 1,82]). Voor aan sulfonylureum blootgestelde nakomelingen (n= 647) was de aOR 1,34 (CI 0,94 tot 1,92). Nakomelingen van wie de vader in het jaar voor (n= 1751) of na (n= 2484) spermaontwikkeling een metforminerecept hadden opgehaald, hadden referentiefrequenties voor geboorteafwijkingen (respectievelijk 0,88 [CI 0,59 tot 1,31] en 0,92 [CI, 0,68 tot 1,26]), evenals niet-blootgestelde broers en zussen van blootgestelde nakomelingen (3,2%). Onder aan metformine blootgestelde nakomelingen kwamen genitale geboorteafwijkingen, allemaal bij jongens, vaker voor (aOR, 3,39 [CI 1,82 tot 6,30]), terwijl het aandeel mannelijke nakomelingen lager was (49,4% versus 51,4%, P = 0,073).
Conclusie en relevantie voor de praktijk
Preconceptionele metformine behandeling van de vader i.v.m. diabetes houdt verband met grote aangeboren afwijkingen, met name genitale geboorteafwijkingen bij jongens. Voorzichtigheid t.a.v. metformine-gebruik bij moeder rondom de zwangerschap leek de richtlijncommissie een goed advies, maar dit advies dient dus mogelijk te worden uitgebreid naar vader.
- Ijäs H, Vääräsmäki M, Saarela T, et al. A follow-up of a randomised study of metformin and insulin in gestational diabetes mellitus: growth and development of the children at the age of 18 months. BJOG. 2015;122(7):994-1000.
- Engen Hanem LG, Stridsklev S, Júlíusson PB, et al. Metformin use in PCOS pregnancies increases the risk of offspring overweight at 4 years of age; follow-up of two RCTs. J Clin Endocrinol Metab 2018;103:1612-1621.
- Wensink Mj, Lu Y, Tian L, et al. Preconception Antidiabetic Drugs in Men and Birth Defects in Offspring. A Nationwide Cohort Study. Ann Intern Med. doi:10.7326/M21-4389
