Uitkomsten van de CREDENCE, CARMELINA en CAROLINA trials

In een gecombineerde sessie op de ADA werden de uitkomsten van de CREDENCE en CARMELINA trials gepresenteerd. De CREDENCE studie werd ontworpen om in de eerste plaats de progressie van nierziekten en in de tweede plaats de cardiovasculaire (CV) uitkomsten te onderzoeken. CARMELINA beoordeelde in de eerste plaats de CV-uitkomsten en in de tweede plaats de ontwikkeling van nierziekten. Ook werden de CV uitkomsten van de CAROLINA trial gepresenteerd waarin linagliptine ‘head to head’ werd vergeleken met glimepiride. 

In de afgelopen jaren zijn er drie grote studies uitgevoerd om de cardiovasculaire veiligheid van de SGLT-2 remmers empagliflozine, canagliflozine en dapagliflozine te laten zien. Deze middelen bleken niet alleen veilig te zijn, maar zelfs voordelig. Allen hadden ze een lager risico voor het optreden van het primaire eindpunt, een combinatie van cardiovasculaire dood, niet-fataal myocard infarct en niet-fataal CVA. De belangrijkste voordelen bleken echter op het gebied van hartfalen en nierziekten te liggen. Bij het interpreteren van deze studies is het echter belangrijk om te bedenken dat de cardiovasculaire studies hier niet voor waren opgezet en er soms statistisch eigenlijk niet naar de renale uitkomsten mocht worden gekeken vanwege de vooraf bepaalde volgorde van testen. Om specifiek te kijken naar de renale effecten van canagliflozine is de CREDENCE trial opgezet.

Type 2 diabetes patiënten met een eGFR van 30-90 ml/min/1.73m² en macro-albuminurie werden hierin gerandomiseerd naar 100 mg canagliflozine of placebo behandeling. De primaire uitkomst was een combinatie van de harde renale uitkomsten eind-stadium nierfalen, verdubbeling van serum creatinine of renale/cardiovasculaire dood. Albuminurie, een minder harde uitkomst, zat hier dus niet in verwerkt! Het meenemen van cardiovasculaire dood wordt in een dergelijke renaal eindpunt gedaan om te voorkomen dat een behandeling die leidt tot meer cardiovasculaire dood, een belangrijke doodsoorzaak in deze populatie met nierfalen, voordelig uit de vergelijking komt.

De voordelen van canagliflozine, zowel op renale als cardiovasculaire uitkomsten, waren zo duidelijk dat de studie is gestaakt na een tussentijdse evaluatie. Op dat moment waren er 4401 patiënten gerandomiseerd en 2.62 jaar gevolgd. Het relatieve risico voor de primaire uitkomst was 30% lager in de canagliflozine dan in de placebo groep, met event rates van 43.2 en 61.2 per 1000 patient-jaren, wat neerkomt op een number needed to treat van 22 om een event te voorkomen. Ook als cardiovasculaire dood niet werd meegenomen was er een relatieve reductie van 34%, terwijl het relatieve risico van eind-stadium nierfalen 32% lager lag. Tevens het risico op cardiovasculaire dood, myocard infarct en CVA 20% lager en de kans om in het ziekenhuis opgenomen te worden ten gevolge van hartfalen lag 39% lager. Van belang is tevens dat er in CREDENCE, in tegenstelling tot het CANVAS programma, geen toename was van amputaties of fracturen.

Hiermee is bewezen dat canagliflozine de achteruitgang van diabetische nierziekte en cardiovasculair lijden kan voorkomen in de populatie waarin dit erg relevant is. In de toekomst zullen de studies EMPA-kidney en DAPA-CKD moeten uitwijzen of alle SGLT-2 remmers dergelijk renaal voordeel bieden en wellicht ook van toegevoegde waarde zijn bij nierziekten die niet het gevolg zijn van diabetes.

In dezelfde sessie werd de CARMELINA studie gepresenteerd. Hierin werd de DPP-4 remmer linagliptine vergeleken met placebo behandeling in een type 2 diabetes patiënten met een hoog cardiovasculair risico en chronische nierziekte. De effecten van linagliptine op cardiovasculaire en renale uitkomsten bleken, zoals eerder gezien met deze klasse medicijnen, gelijk te zijn aan placebo. Wel werd het glucose effectief verlaagd zonder het risico op hypo’s te vergroten. Het kan derhalve een goede toevoeging zijn om glucose te verlagen bij deze populatie. Nu er andere opties beschikbaar zijn is de vraag echter of glucose-verlaging of het verminderen van complicaties het doel moet zijn van de behandeling van type 2 diabetes.

Ook de lang verwachte uitkomsten van CAROLINA trial (CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes) werden op de ADA gepresenteerd. De CAROLINA trial is de enige direct vergelijkende ‘head-t0-head’ trial waarin de CV uitkomsten van twee diabetesmiddelen werden onderzocht. In deze dubbelblinde, gerandomiseerde trial werden patiënten gerandomiseerd naar DPP-4 remmer linagliptine of sulfonylureumderivaat glimepiride in aanvulling op standaardtherapie.

Michiel van Baar (Amsterdam UMC) bespreekt de belangrijkste uitkomsten

Publicaties en/of achtergronden over de genoemde studies.

CREDENCE – Klik hier voor de publicatie in de NEJM (juni 2019)

CARMELINA – Klik hier voor de publicatie in de JAMA (januari 2019)

CAROLINA – Klik hier voor het persbericht van de ADA (juni 2019)