De visie van Prof. dr. Ele Ferrannini op de interpretatie van data en de vertaling naar de klinische praktijk.
“Onderzoek is wetenschap op zichzelf”, aldus Ele Ferrannini (professor Interne Geneeskunde aan de universiteit van Pisa, Italië) . “Ik ‘lees’ onderzoeken. Zo zie ik de werkelijke waarde van de uitkomsten. Neem de EMPA-REG OUTCOME-studie. Nog niet zo lang geleden was diabetes een exclusiecriterium voor cardiovasculaire studies; het zou te risicovol zijn. De opzet van de EMPA-REG OUTCOME-studie was veiligheid van SGLT2-remmer empagliflozine, geen superioriteit. De uitkomsten waren verrassend wat betreft hospitalisatie voor hartfalen en mortaliteit. Empagliflozine verlaagde bij meer dan 7.000 type 2 diabetespatiënten de cardiovasculaire sterfte met 38%, ziekenhuisopname door hartfalen met 35%, de algehele mortaliteit met 32% en zorgde voor 14% vermindering van het primaire eindpunt, de combinatie van sterfte door een cardiovasculaire oorzaak, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Deze uitkomsten waren zo verrassend dat op het label is opgenomen – naar aanleiding van een beoordeling van de FDA – dat empagliflozine kan worden voorgeschreven om cardiovasculaire sterfte in hoog-risico patiënten met type 2 diabetes te voorkomen. Canada gaat nog een stap verder: op basis van specifieke patiënt-karakteristieken is empagliflozine geïndiceerd na het falen van metformine monotherapie.”
Juiste interpretatie
Ferrannini plaatste wel kanttekeningen: van de onderzochte populatie had 99% cardiovasculaire ziekte, tegenover 65% in de CANVAS studie met canagliflozine. “Hoe zieker de onderzochte populatie, hoe groter het effect. Of het nu gaat om HbA1c-daling of reductie van cardiovasculaire ziekten. Daarbij komt: MACE is slechts de top van de ijsberg. Wat doen SGLT2-remmers in een meer real world-populatie? Een ander punt is: grote studies tonen de relatieve risicoreductie. Hoe zit het met de absolute risicoreductie? Die aantallen liggen vaak een factor tien lager. Zo is in de EMPAREG-OUTCOME 14% vermindering van het primaire eindpunt een relatief getal. Het is van belang om naar de originele data te kijken om de relatieve getallen goed te kunnen interpreteren.”
Om een inschatting te kunnen maken van wat deze middelen in de dagelijkse praktijk kunnen betekenen, vergelijkt Ferrannini de uitkomsten van verschillende studies. “Hoewel statistici zullen zeggen dat dit niet mag”, aldus Ferrannini. “Een verschil van 58% in het optreden van cardiovasculaire incidenten betekent 58 maanden vertraging per 100 patiënten over de hele studieperiode van 45 maanden (zie figuur hieronder voor de berekening). Omgerekend naar een absoluut getal komt dit neer op drie weken vertraging per patiënt over een periode van drie jaar, indien alle patiënten baat zouden hebben bij dit middel. Dit is vergelijkbaar met de resultaten die in studies met statines zijn aangetoond. Wat zou dit betekenen als we patiënten 15 jaar of langer behandelen? Ik twijfel niet aan de waarde van studies, maar waar het mij om gaat is: wat is klinisch relevant?”
Toelichting: De oppervlakte van de Empa-driehoek is lengte (45 maanden) maal hoogte (4,5 op de 100 patiënten krijgen een eindpunt) maal 0,5 (de oppervlakte van een driehoek is de helft van dat van een vierkant); de oppervlakte van de placebo-driehoek is lengte (45 maanden) maal hoogte (7,0 op de 110 patiënten krijgen een eindpunt) maal 0,5
Een belangrijk aandachtspunt is de ernst van de ziekte in de onderzochte populatie. Wat zijn de mechanismen waar het medicijn op in werkt? Zo gebruikten patiënten in de EMPA-REG OUTCOME-studie meer bètablokkers dan patiënten in andere studies. Ferrannini: “Er zijn nu zes cardiovascular outcome trials, die op een hard eindpunt een voordeel geven boven placebo en die geven een compleet verschillend patroon. Nogmaals: wat is klinisch relevant? Wat zijn klinische voordelen? Hiervoor is het nodig te kijken naar de opzet van de studie, naar het sodium (natrium)-effect van de SLGT2-remmer, het metabolisme en de hartfunctie.”
Het advies van Ferrannini is: kijk kritisch naar de onderzochte populatie, het absolute voordeel, het mechanisme waarop de diverse medicijnen werken, overige medicatie die patiënten gebruiken als statines en bloeddrukverlagende middelen, en de waarde voor de klinische praktijk. “Lees studies en doe er je voordeel mee in de dagelijkse praktijk.”
