Veelbelovende resultaten met GLP-1-receptoragonisten in de strijd tegen overgewicht

Dat GLP-1-receptoragonisten effectief zijn in de strijd tegen obesitas, wordt meer en meer duidelijk. Het STEP programma – inmiddels zijn er elf studies – levert hier belangrijk bewijs voor bij mensen met en zonder diabetes. Tijdens het webinar ‘Diabetes to the (near) future’ lichtte Rachel Batterham, professor of Obesity, Diabetes and Endocrinology aan de UCL Division of Medicine in Londen, de resultaten van dit onderzoeksprogramma met GLP1-receptoragonist semaglutide 2,4 mg uitgebreid toe.  

We kennen semaglutide 0,25 mg, 0,5 mg en 1 mg voor de behandeling van type 2-diabetespatiënten met een BMI > 30 kg/m² die hun glucosewaarden onvoldoende onder controle krijgen met metformine en een SU-derivaat of in combinatie met basale insuline. GLP-1-receptoragonisten zijn onder meer liraglutide 3 mg, met als indicatie gewichtsreductie. Het wordt niet vergoed in de basisverzekering. Ook dulaglutide 1,5 mg voor behandeling van type 2-diabetes is beschikbaar en in hogere doseringen met als doel gewichtsreductie (3 mg en 4,5 mg). De kosten van deze drie doseringen zijn gelijk; dulaglutide wordt niet vergoed voor mensen zonder diabetes. Recent is in de NEJM gepubliceerd over tirzepatide, een gecombineerde GLP-1 en GIP-analoog, die zowel het HbA1c als het gewicht sterker verlaagt dan semaglutide 1 mg.

STEP Programma

Hoe is de situatie nu voor mensen met overgewicht, maar zonder diabetes? Geen van deze middelen wordt namelijk voor hen vergoed. Daarom heeft NovoNordisk, de fabrikant van semaglutide 2,4 mg, een programma opgezet om bij diverse groepen mensen met overgewicht het effect aan te tonen en om ook op de lange termijn verbeteringen op harde eindpunten te realiseren.

• De STEP-1 trial betreft een fase 3-onderzoek bij personen met overgewicht zonder diabetes (n=1961) en is op de website door Mariëlle Schroijen samengevat.
• De STEP-2 trial betreft een fase 3-onderzoek bij personen met overgewicht met diabetes (n=1260). Zie ook deze video me en dit eerder gepubliceerde artikel.
• De STEP-3 trial is hetzelfde als de STEP 1, aangevuld met intensieve beweegtherapie (n=611).
• De STEP-4 en de STEP-5 trials zijn langetermijnonderzoeken naar gewichtsreductie bij personen met overgewicht zonder diabetes (n=803 en n=300).
• STEP-6, STEP-7 en STEP-11 zijn trials in andere werelddelen met andere bevolkingsgroepen bij personen met overgewicht zonder diabetes (n= 400, n= 375 en n=195).
• STEP-8 is een head –to head trial waarin semaglutide is vergeleken met liraglutide eenmaal daags 3 mg bij personen met overgewicht zonder diabetes (n=300).
• STEP-9 is een trial bij personen met knie-osteoartrose en overgewicht zonder diabetes (n=375).
• STEP-10 is een trial om te onderzoeken bij hoeveel patiënten semaglutide 2,4 mg leidt tot het verdwijnen van prediabetes (n=200).
• Daarnaast loopt ook de SELECT-trial bij 17500 personen als cardiovasculaire uitkomststudie gedurende 5 jaar. Eind 2023 zullen hiervan de resultaten bekend zijn.

Met en zonder diabetes

Prof. Batterham vergeleek de resultaten van de STEP-studies bij personen met type 2-diabetes met die van personen zonder diabetes: bij een vergelijkbaar BMI was de gewichtsreductie 14-17% na 68 weken in de groep zonder diabetes, terwijl dit bij personen met diabetes gemiddeld 10% was. Batterham toonde specifiek de resultaten van STEP 1-4.

Het percentage mensen dat ≥ 15% gewichtsverlies behaalde met semaglutide 2.4 mg vergeleken met placebo was na 68 weken:

• STEP 1              50,5% versus 4,9%
• STEP 2              55,8% versus 13,2%
• STEP 3              63,7% versus 9,2%
• STEP 4              25,8% versus 3,2%

Het percentage mensen dat ≥ 10% gewichtsverlies behaalde met semaglutide 2.4 mg vergeleken met placebo was na 68 weken:

• STEP 1              69,1% versus 12%
• STEP 2              75,3% versus 27%
• STEP 3              79% versus 20,4%
• STEP 4              45,6% versus 8,2%

Lichaamsgewicht en tailleomvang
In de STEP-8 is gekeken naar verandering in lichaamsgewicht en tailleomvang.  In deze gerandomiseerde klinische studie met 338 deelnemers was de gemiddelde gewichtsreductie na 68 weken -15,8% met semaglutide 2,4 versus -6,4% met liraglutide 3,0. Dit is een statistisch significant verschil. De tailleomvang nam 13.2 cm af na 68 weken.

Duale GIP/GLP-1-receptoragonist tirzapatide

De percentages gewichtsverlies die bereikt worden met semaglutide zijn vergelijkbaar met tirzepatide namelijk gemiddeld iets meer dan 16%. Dit komt overeen met het percentage gewichtsverlies dat nodig was om bij mensen met type 2-diabetes op alleen orale medicatie, remissie te bewerkstelligen DIRECT-trial.

Combinatie semaglutide met cagrilintinde

Ook liet Batterham de resultaten zien van een fase I-onderzoek met cagrilinitide. De resultaten, die zijn gepubliceerd in The Lancet, suggereren dat een combinatiebehandeling met dit langwerkend amyline-analoog plus een hoge dosis semaglutide goed wordt verdragen en een haalbare therapeutische optie voor obesitas kan zijn. In een verkennende effectiviteitsanalyse was de gemiddelde afname in lichaamsgewicht na 20 weken significant groter bij deelnemers die werden behandeld met cagrilintide 1,2-4,5 mg versus placebo, met de grootste afname bij deelnemers die de 2,4 mg-dosis kregen, namelijk 17,1%.

Klinische relevantie

Batterham: ‘De toekomst voor op GLP-1 gebaseerde farmacologie is veelbelovend. We zullen moeten accepteren dat obesitas een chronische medische aandoening is waarvoor GLP1 effectief is (> 15% gewichtsreductie). Ook zijn combinatietherapieën veelbelovend.’

Er komen dus medicamenten, die overgewicht drastisch en blijvend reduceren en kunnen leiden tot diabetesremissie. Het positieve van deze studies is dat ze 68 weken duurden, wat een geruime tijd is en dat je zelfs in de laatste 16 van die 68 weken nog gewichtsdaling zag! Het wachten is op de vergoeding ervan en op de resultaten van studies naar vermindering van de harde eindpunten.

Referenties

1. Juan P Frías, et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. SURPASS-2 Investigators. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):503-515.
   doi: 10.1056/NEJMoa2107519. Epub 2021 Jun 25.
2. John P.H. Wilding, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. March 18, 2021
   N Engl J Med 2021; 384:989-1002 DOI: 10.1056/NEJMoa2032183
3. Davies M, et al. Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021 Mar 13;397(10278):971-984. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00213-0
4. Wadden TA, et al. Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1403-1413. doi: 0.1001/jama.2021.1831.PMID: 33625476
5. Rubino D, et al. Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial..JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1414-1425. doi: 10.1001/jama.2021.3224.PMID: 33755728 .
6. Domenica M. Rubino, Frank L. Greenway, Usman Khalid, et al. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes. The STEP 8 Randomized Clinical Trial. JAMA. January 11, 2022;327(2):138-150. doi:10.1001/jama.2021.23619
7. Donna H Ryan, et al. Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People With Overweight or Obesity (SELECT) rationale and design. Am Heart J. 2020 Nov;229:61-69. doi: 10.1016/j.ahj.2020.07.008.
8. Michael EJ Lean, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. The Lancet. VOLUME 391, ISSUE 10120, P541-551, FEBRUARY 10, 2018 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)33102-1