Tijdens de ADDRM gaf prof. dr. Ele Ferrannini een kijkje in het werkingsmechanisme van SGLT2-remmers op het hart en de nieren. In het bijzonder ging hij in op de rol van vrije vetzuren. Die blijken volgens hem een belangrijke rol te spelen als alternatieve brandstof bij hartfalen en tevens progressie van nierziekten te verminderen.
Achtergrond
Uit grote fase 3-studies bleek dat SGLT2-remmers de bloedglucosewaarden, de bloeddruk en het gewicht verlagen. De grote verrassing kwam met de EMPEROR trial waarin empagliflozine ook significante voordelen liet zien op MACE, cardiovasculair overlijden en ziekenhuisopname voor hartfalen (hHF). Ferrannini: ‘Daaropvolgende studies met canagliflozine (CANVAS), dapagliflozine (DECLARE-TIMI 58) en ertugliflozine (VERTIS CV) lieten eenzelfde voordeel zien op hHF en CANVAS ook op MACE. We kunnen concluderen dat er in elk geval sprake is van een klassevoordeel op hHF en op cardiovasculair overlijden door HF. Deze resultaten zijn bevestigd in de meta-analyse van McGuire waarin SGLT2-remmers het risico op een eerste opname voor hHF gemiddeld met 32% verminderden (8,8 met SGLT2i versus 13,5 met placebo) en de NNT voor hHF slechts 21 was. Ook de CREDENCE-studie, met vermindering van nierziekten als primair eindpunt, liet consistente uitkomsten zien op hHF.’
Veranderingen in metabolisme
Hartfalen leidt tot veranderingen in het energiemetabolisme. Hoe verder het hartfalen vordert, hoe meer het oxidatieve metabolisme afneemt en het hart meer en meer afhankelijk wordt van glycolyse als energiebron. SGLT2-remmers blokkeren de natrium-glucose-cotransporter 2 in het tubulussysteem van de nieren. Deze kanaaltjes zijn normaal verantwoordelijk voor terugresorptie van glucose (1,5 mol/dag) en natrium (25 mol/dag). Door remming van SGLT2 wordt de renale glucosereabsorptie geremd en wordt glucose uitgescheiden met de urine. Ook de uitscheiding van natrium met de urine neemt toe. Als er minder glucose is door gebruik van een SGLT2-remmer, moet het lichaam een andere brandstof gebruiken. Volgens Ferrannini gaat het lichaam daarop vrije vetzuren gebruiken als brandstof (FFA, free fatty acids).
Ketogenese en lipolyse
SGLT2-remmers verhogen de ketonen in de circulatie, waarschijnlijk indirect door een afname van de insulineafgifte door lagere bloedglucosewaarden. Door minder insuline komt een proces op gang van vetverbranding (lipolyse) door toename van FFA in de systemische circulatie. Een combinatie van minder insuline en meer FFA zorgt voor het proces van ketogenese in de lever. Hierbij transformeert een grote hoeveelheid FFA door β-oxidatie in ATP. Interessant is dat als reactie op canagliflozine de hoeveelheid Beta-hydroxybutyrate (BHB) en acetoacetaat (AcAc) toeneemt.
Er is veel bewijs dat de opname van ketonlichamen in het hart, met name in het vrouwenhart, de energieproductie helpt de vermindering van glucose te compenseren; als brandstof vanwege de insulineresistentie bij hartfalen, maar ook door gebruik van FFA. Uit een nog niet gepubliceerde studie van Ferannini zelf blijkt dat een lage concentratie FFA bij aanvang is geassocieerd met slechtere uitkomsten (hoogste aantal HF) en een hoge concentratie FFA is geassocieerd met bescherming tegen HF. Hetzelfde principe wordt gezien bij cardiovasculair overlijden en zelfs overlijden door alle oorzaken.
Nieren
De eerder aangegeven gezamenlijke remming van glucose- en natriumreabsorptie in de proximale tubulus veroorzaken veranderingen in het niermetabolisme. De precieze mechanismen zijn nog niet opgehelderd en lijken onder andere ook via inflammatie te gaan.
Cardiorenaal
Nog niet gepubliceerde data van Ferrannini laten ook zien dat cardiovasculair en renaal altijd samen lijken te gaan. Mensen met HF hebben meer risico op progressie van nierziekten. Andersom heeft positief effect van SGLT2-remmers dus blijkbaar ook een beschermende werking op de nieren.
DeFronzo RA, et al. Nat Rev Nephrol 2021;17:319:34
Referenties
- Zinman B, et al. N Engl J Med 2015;373:2117-2128
- Neal B, et al. N Engl J Med 2017;377:644-657;
- Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2019;380:347-357; d.
- McGuire DK. ADA 80th Scientific Sessions 2020
- McGuire DK, et al. JAMA Cardiology 2021; 6:148-58.
- Packer M, et al. NEJM 2020;383:1413-1424
