Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) en non-alcoholic steatohepatitis (NASH) zijn wereldwijd in opmars. Bij mensen met en zonder type 2 diabetes (T2DM) liggen de prevalenties respectievelijk rond 60 en 37% (Makri et al, Archives of Medical Research 2020). Twee complicaties maken NAFLD/NASH tot een ernstige aandoening: de progressie naar fibrose/cirrose en de cardiovasculaire gevolgen. Fibrose wordt ingedeeld in 3 stadia van F1 tot F3, terwijl F4 gedefinieerd wordt als cirrose. En de behandeling? Sterke gewichtsreductie, bijvoorbeeld 10 %, blijkt effectief maar in de praktijk nauwelijks haalbaar. Bewezen effectieve en veilige medicamenteuze therapie is er niet of nauwelijks (pioglitazon, vitamine E). Misschien is een GLP-1 receptor agonist zoals semaglutide de oplossing? Recent verscheen hierover een studie in de NEJM van Newsome et al. N Engl J Med 2021;384:1113-24. DOI: 10.1056/NEJMoa2028395
Methoden
Deze dubbelblinde fase 2 studie betrof patiënten met histologisch bewezen NASH met fibrose stadium F1, F2, of F3. Ruim 60 % had tevens T2DM. De deelnemers werden in een verhouding van 3:3:3:1:1:1  door het lot toegewezen aan behandeling met eenmaal daags subcutaan semaglutide in een dosering van 0.1, 0.2, of 0.4 mg of met overeenkomstig placebo. De behandeling duurde anderhalf jaar. Het primaire eindpunt was het verdwijnen van NASH zonder verergering van fibrose. Het secundaire eindpunt was een verbetering van tenminste één fibrose stadium zonder verergering van NASH. De analyse van deze eindpunten werd alleen uitgevoerd bij patiënten met fibrose stadium 2 of 3.
Resultaten
Driehonderdtwintig patiënten (van wie 230 met een fibrose stadium F2 of F3) werden behandeld met semaglutide 0.1 mg (n=80), 0.2 mg (n=78) or 0.4 mg (n=82) of placebo (n=80). Het percentage patiënten bij wie NASH verdween zonder toename van fibrose bedroeg 40% in de 0.1-mg groep, 36% in de 0.2-mg groep, 59% in de 0.4-mg groep en 17% in de placebogroep (p<0.001 voor semaglutide 0.4 mg vs. placebo). Het primaire eindpunt werd dus gehaald. Het secundaire eindpunt echter niet: een verbetering van het fibrose stadium deed zich voor in 43% van de patiënten in de 0.4-mg groep en in 33% bij hen in de placebogroep (p = 0.48). Het gemiddelde gewichtsverlies was 13% in de 0.4-mg groep en 1% in de placebogroep. Misselijkheid, obstipatie en braken kwamen vaker voor in de 0.4-mg groep dan in de placebogroep (misselijkheid, 42% vs. 11%; obstipatie, 22% vs. 12%; braken 15% vs. 2%). Maligne tumoren werden gerapporteerd bij 3 deelnemers die semaglutide gebruikt hadden (1%) en bij geen enkele patiënt die placebo gebruikt had. Neoplasma’s (benigne, maligne of niet nader gespecificeerd) kwamen vaker voor in de semaglutide groepen (15%) dan in de placebogroep (8%).
Conclusie
In deze fase 2 studie van patiënten met NASH werd aangetoond dat behandeling met semaglutide leidde tot significant vaker verdwijnen van NASH dan die met placebo. Maar er deed zich onder semaglutide behandeling geen afname van fibrose voor.
Consequenties voor de praktijk
In eerdere studies werd aangetoond dat meer dan 10% gewichtsverlies leidt tot afname van fibrose. Het is teleurstellend dat behandeling met semaglutide wel leidt tot gewichtsverlies maar in deze studie van 1.5 jaar vooralsnog niet tot verminderen van fibrose. Allerlei vragen resteren: zou fibrose bij een langere behandelduur wel verminderen? Zou 1x per week subcutaan semaglutide het regime voor de patiënt meer acceptabel maken? Hoe dat ook zij, het antwoord op de vraag in de titel moet dus zijn: ja, semaglutide doet meer dan alleen gewichtsverlies, want het doet NASH verminderen, maar de hoop dat het ook fibrose zou doen afnemen is vooralsnog niet de waarheid.
Referentie
Newsome et al. N Engl J Med 2021;384:1113-24. DOI: 10.1056/NEJMoa2028395
