Relatie tussen diabetes en het hart

Diabetes leidt tot een hogere kans op hartfalen, wat vaak gerelateerd wordt aan de gevolgen van hyperglykemie, leidend tot oxidatieve stress en inflammatie, microcirculaire dysfunctie en veranderingen op cellulair metabool niveau die de cardiomyocyt beschadigen.

Er is steeds meer aandacht voor het belang van de rol van obesitas en insulineresistentie, die belangrijke gevolgen heeft voor de verhouding tussen het verbruik van glucose en vrije vetzuren en de vermindering van de mitochondriale functie in de cardiomyocyt. Wanneer een patiënt simultaan hartfalen en diabetes heeft, leidt dit tot een verontrustende 5-jaars mortaliteit van meer dan 50%.¹ De ziektelast is aanzienlijk en leidt tot een beperking in het fysiek functioneren en aanzienlijke verslechtering van de kwaliteit van leven.

Helaas is de ziekte onder gediagnosticeerd en worden de klachten door artsen vaak niet opgepikt. Bijna een derde van alle patiënten met type 2 diabetes heeft niet-gediagnosticeerd hartfalen², welke kan worden onderverdeeld in hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF; ejectiefractie <40%) of behouden ejectiefractie (HFpEF; ejectiefractie ≥40%).² Deze laatste variant neemt steeds meer toe in prevalentie en is hierdoor het meest voorkomende type hartfalen aan het worden. Dit type is sterk gerelateerd aan obesitas en insulineresistentie en is de vorm die het meest wordt gemist als diagnose.

De behandeling van HFrEF bestaat uit het onderdrukken van neurohormonen, het reduceren van volumeoverbelasting en het verbeteren van de cardiale contractiliteit middels betablokkers, RAAS remmers, diuretica en digoxine. Deze middelen hebben echter een beperkt effect in HFpEF. Hierdoor beperkt de behandeling zich tot het aanpakken van co-morbiditeiten zoals hypertensie, obesitas en hyperglykemie. Levensstijlverandering blijft hierin een belangrijke rol spelen. Zowel HFrEF – ondanks behandeling – als HFpEF hebben een slechte prognose, vandaar dat men hard op zoek is naar nieuwe behandelstrategieën voor deze aandoeningen.

De cardiovasculaire uitkomststudies EMPA-REG OUTCOME, CANVAS Program en DECLARE-TIMI 58 van de respectievelijke SGLT2 remmers empagliflozine, canagliflozine en dapagliflozine hebben gunstige resultaten laten in de reductie van hospitalisatie voor hartfalen en cardiovasculaire sterfte bij patiënten met type 2 diabetes en een hoog cardiovasculair risicoprofiel. Het is belangrijk om te beseffen dat de effecten in deze uitkomststudies niet door glucoseverschillen verklaard kunnen worden, omdat er een gelijkwaardige reductie van glucose in de placebogroepen werd bewerkstelligd.

Een hypothese voor de reductie in hartfalen is de persisterende contractie van het plasmavolume, dat zich uit in een verhoogd hematocriet en geactiveerd RAAS. De hieruit volgende reducties in preload en afterload leiden tot een verminderde belasting van het hart.³ Een interessant gegeven is dat dit gepaard gaat zonder de potentieel schadelijke activatie van het sympathisch zenuwstelsel. Daarnaast wordt er veel onderzoek gedaan naar de aangrijping van SGLT2 remmers op de natrium-waterstof antiporter 1 en 3 (NHE 1 en NHE3), welke in het hart, maar ook in de nieren aanwezig zijn. Mogelijk zijn via deze weg ook directe effecten op de cardiomyocyt, welke de mitochondriale dysfunctie kan tegenwerken.³

De toekomstige studies om naar uit te kijken voor de behandeling van hartfalen met SGLT2 remmers zijn de EMPEROR-Reduced en DAPA-HF in HFrEF en EMPEROR-Preserved en DELIVER in HFpEF.

Amerikaanse FDA geeft ‘fast track’-benoeming aan empagliflozine bij chronisch hartfalen

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft ‘fast track’ verleend aan empagliflozine voor het verminderen van het risico op cardiovasculaire sterfte en ziekenhuisopname voor hartfalen bij mensen die lijden aan chronisch hartfalen. ‘Fast track’ is een proces dat ontworpen is om de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor ernstige aandoeningen te vergemakkelijken en voorziet tevens in een onvervulde medische behoefte.

De ‘fast track’-aanduiding is verleend naar aanleiding van het lopende EMPEROR-programma, dat bestaat uit twee studies. De ‘EMPEROR Reserved’-studie en de ‘EMPEROR Preserved’-studie. Deze studies evalueren het effect van empagliflozine op cardiovasculaire sterfte en ziekenhuisopname bij hartfalen bij volwassenen met chronisch hartfalen. De twee EMPEROR-fase III-studies includeren meer dan 8.500 mensen met chronisch hartfalen.^4,5

Referenties:

1. Ponikowski P, Anker SG, AlHabib KF, et al. Heart failure: Preventing disease and death worldwide. ESC Heart Fail. 2014;1(1):4-25.
2. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol.
3. Lytvyn Y, Bjornstad P, et al. Sodium Glucose Cotransporter-2 Inhibition in Heart Failure: Potential Mechanisms, Clinical Applications, and Summary of Clinical Trials 2017 Circulation. 2017 Oct 24;136(17):1643-1658.
4. ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057977?term=emperor&rank=1. May 2019.
5. ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057951?term=emperor&rank=2. May 2019.