In de NEJM van 14 juni 2018 rapporteren Kuppermann et al. een baanbrekende RCT bij kinderen, die opgenomen worden met een diabetische ketoacidose. Het is bekend dat in ongeveer 1 % van de kinderen tijdens de behandeling van de ketoacidose hersenoedeem optreedt, met soms fatale gevolgen. Lange tijd dacht men dat dit veroorzaakt werd door een te snelle daling van het glucose-gehalte ofwel serum osmolaliteit en in richtlijnen wordt dan ook geadviseerd het glucose en de osmolaliteit niet te snel te laten dalen. De NIV richtlijn uit 2014 noemt een getal van 4 mmol/l/uur, dat niet overschreden dient te worden.
Kuppermann et al. kozen voor een heel andere aanpak: zij voerden een grote multicenter RCT bij 1389 kinderen in 23 Amerikaanse centra tussen 2011 en 2016 en richtten zich alleen op klinisch relevante en meetbare eindpunten: het verslechteren van het bewustzijn in de eerste 24 uur in de zin van een daling van de Glasgow Coma Score ( GCS) tot een waarde lager dan 14; het ontstaan van klinisch meetbare hersenschade doordat er een interventie moet plaatsvinden in de zin van toedienen van hypertoon zout of mannitol of intubatie; en tenslotte een achteruitgang in cognitie gemeten met een nazeg-test: een aantal cijfers werden genoemd en moesten herhaald worden in dezelfde volgorde en in omgekeerde volgorde. Uiteraard werden de gangbare klinische parameters zoals glucose, natrium, kalium, bloedgas, etc. ook gemeten.
De randomisatie bestond uit een 2 x 2 opzet: snel ( binnen 12 uur 2,5 % lichaamsgewicht en daarna binnen de volgende 24 uur 7,5 % lichaamsgewicht ) of langzaam ( binnen 48 uur 5 % lichaamsgewicht) rehydreren met hetzij 0,45 % NaCl of met 0,9 % NaCl. Zo ontstonden er 4 groepen van ongeveer 345 kinderen: snel 0,45 % (S0,45) – snel 0,9 %(S0,9) – langzaam 0,45 %(L0,45) en langzaam 0,9 % ( L0,9) rehydratie.
De 4 groepen waren vergelijkbaar qua leeftijd ( 11,5 jaar, SD 4), ras ( 73 % blank, 21 % zwart, 6 % anders), nieuw ontstane diabetes ( 50 %), eerdere episode van diabetische ketoacidose ( 25 % 0; 40 % 1-2; 35 % > 2), HbA1c ( 10,6 % = 92 mmol/mol) en GCS bij opname (2 % GCS < 14; 7 % GCS 14; rest GCS 15). Glucose was gemiddeld 29 mmol/L ; pH 7,17; pCO2 26 en bicarbonaat 9 Mmol/L, Na 134 Mmol/L en verschilde niet tussen de groepen.
Primaire eindpunt was het aantal patiënten , dat een daling van de GCS had tot lager dan 14. Dit waren er in de groepen S0,45: 3 % – S0,9: 3,2 % – L0,45: 3,3 % en L0,9: 4,7 %. De verschillen zijn niet significant. Grofweg de helft van de episoden van GCS<14 duurde 2 uur of korter.
Bij subanalyse bleken huist degene met de ergste acidose ( pH < 7,10) het meeste risico te lopen: S0,45: 6,3 % – S0,9: 10,3 % – L0,45: 9,0% en L0,9: 15,1 %. Hetzelfde gold in mindere mate voor degenen met het laagste pCO2 en het hoogste glucose en ureum.
De secundaire eindpunt klinische hersenschade, beoordeeld door een panel onafhankelijke experts, werd bereikt in: S0,45: 0,6 % – S0,9: 0,6 % – L0,45: 1,4% en L0,9: 0,9 %. Het is dus maar een deel van de mensen die een achteruitgang hebben in GCS, die een interventie nodig hebben. 11 van deze in totaal 12 personen herstelden volledig, 1 overleed in de S0,45 groep).
Elke 4 uur werd cognitie getest door middel van het laten herhalen van getallen voorwaarts en achterwaarts. Er werd geen verschil gezien tussen de 4 groepen. Er was een trend ( p=0,06) dat de groepen met snelle infusie ( 2,5 % lichaamsgewicht in 12 uur en daarna 7,5 % in 36 uur) sneller herstel hadden van cognitieve functie.
Wat betekent deze studie voor de Nederlandse richtlijnen ?
Het is de eerste RCT die stuurt op harde eindpunten en geen verschillen vindt tussen snel en langzaam hydreren en tussen hydreren met NaCl 0,9 % en NaCl0,45 %. Voorlopig ook de enige, en beperkt tot kinderen. Echter, hersenoedeem bij behandeling van een diabetische ketoacidose treedt bij kinderen treedt vaker op dan bij volwassenen en de adviezen uit de richtlijn voor volwassenen zijn gestoeld op de aanbevelingen bij kinderen. Mogelijk dat deze studie laat zien dat we naar andere factoren moeten kijken dan osmolaliteit of infusiesnelheid bij het opstellen van richtlijnen. In de discussie worden genoemd dat cytokinen en chemokinen de cerebrale doorlaatbaarheid van het endotheel kunnen beïnvloeden bij de toegenomen reperfusie na vulling. Ook worden vasogeen oedeem en cerebrale hyperaemie genoemd.
Opmerkelijk is wel dat in het artikel het beloop van glucose, natrium, osmolaliteit en totale geinfundeerde vloeistof niet wordt genoemd, ook niet in de appendix. Maar de vraag is, met deze resultaten, of dat ook nog moet…
