Nierschade in type 1 diabetes: tijd voor actie!

Met de komst van SGLT2-remmers, GLP-1 receptor agonisten en finerenone is er enorme vooruitgang geboekt bij de behandeling van nierschade in patiënten met type 2 diabetes. Helaas hebben patiënten met type 1 diabetes (nog) niet kunnen profiteren van dit uitgebreide arsenaal aan nieuwe therapeutische opties, en blijft het risico op nier- en cardiovasculaire complicaties zeer hoog. Gezien de overlap in pathogenese van nierschade in beide typen diabetes, is er een basis voor “herbestemming” van deze renoprotectieve geneesmiddelen van type 2 diabetes naar type 1 diabetes; nader onderzoek en actie is noodzakelijk. Dit is de conclusie van het Symposium “Chronic kidney disease in type 1 diabetes” op de 59^ste Annual Meeting van de EASD 2023. 

De onvervulde behoefte

Hoewel strikte glykemische controle, RAAS-remming en het managen van cardiovasculaire risicofactoren (w.o. bloeddruk, lipiden en lichaamsgewicht) het cardio-renaal risico in type 1 diabetes (T1DM) hebben verbeterd, blijft deze patiëntenpopulatie een aanzienlijk verhoogd risico lopen op late complicaties. De prevalentie van chronische nierschade (CNS) in T1DM neemt toe met de duur van de diabetes, waarbij respectievelijk ~33% en 25% van de patiënten albuminurie en eGFR <60 mL/min/1.73m² ontwikkelen >40 jaar na diagnose. Uit de PERL-studie in T1DM patiënten met CNS blijkt dat de jaarlijkse afname in GFR maar liefst ~3 mL/min/1.73m² bedraagt, ondanks optimale standaardzorg en het gebruik van RAAS-remmers (90%). Op de EASD 2023 toonde Prof. Katherine Tuttle (Universiteit van Washington) nieuwe epidemiologische gegevens uit de CURE-CKD registratie, een cohort studie uit de Verenigde Staten. Uit deze gegevens blijkt dat meer dan de helft van de T1DM patiënten CNS stadium 3 te hebben (57.6%), en heeft meer dan één op vijf patiënten eindstadium nierfalen.

Helaas zijn prognose en behandelingsstrategieën voor CNS in T1DM de afgelopen dertig jaar grotendeels onveranderd gebleven. Sinds de introductie van RAAS-remmers (captopril) in 1993 hebben zich geen grote ontwikkelingen voorgedaan. Er is derhalve een ​​cruciale behoefte aan de ontwikkeling en implementatie van nieuwe strategieën en therapieën die het resterende nier- en cardiovasculaire risico verlagen. Idealiter richten deze therapieën zich ook op metabole, hemodynamische, inflammatoire en pro-fibrotische processen die bijdragen aan het ontstaan van nierziekten. Tegelijkertijd zijn gevoeligere screeningsmethoden en biomarkers voor nierschade in diabetes nodig, gezien de beperkingen van albuminurie en eGFR bij het opsporen van vroege ziekte.

Farmacologische vooruitgang voor CNS in T2DM

In de afgelopen 10 jaar zijn SGLT2-remmers, GLP-1 receptor agonisten (GLP-1RA’s) en niet- steroïdale selectieve mineralocorticoïd-receptor antagonist (MRA’s; waaronder finerenone) naar voren gekomen als krachtige reno- en/of cardioprotectieve geneesmiddelen voor type 2 diabetes (T2DM). De substantiële voordelen van deze middelen op nier- en cardiovasculaire eindpunten hebben ertoe geleid dat ze zijn opgenomen in internationale richtlijnen als fundamentele zorg voor de behandeling van CNS bij T2DM. Bovendien is de introductie van deze middelen in de klinische praktijk gepaard gegaan met een verschuiving in de focus van de diabeteszorg; van een ‘glucose-centrische’ naar een ‘cardiorenale risico-centrische’ benadering.

Helaas is deze farmacologische vooruitgang voor CNS behandeling in T1DM uitgebleven. De farmaceutische industrie, wetenschappers en regelgevende instanties (zoals de FDA en EMA) dienen nu hun verantwoordelijkheid te nemen en inspanningen te leveren om ook therapeutische mogelijkheden te bieden voor T1DM patiënten met CNS. Verschillende activiteiten om het gebrek aan bewezen effectieve behandelingen op dit gebied te verbeteren zijn weergegeven in de Tabel 1.

Uitdagingen voor CNS-onderzoek in T1DM

Een grote uitdaging voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor patiënten met T1DM en CNS is dat het traditionele klinische nier-eindpunt –een 50% vermindering van de nierfunctie, of nierfalen– een late manifestatie is van progressieve nierziekte, en vraagt dus om grote klinische onderzoeken. Deze onderzoeken zijn praktisch niet haalbaar bij T1DM patiënten met CNS, aangezien deze populatie aanzienlijk kleiner is in vergelijking met T2DM. Gevalideerde surrogaat-eindpunten kunnen hierin helpen, aangezien klinische onderzoeken daarvoor kleinere aantallen en een kortere follow-up vereisen. Er is steeds meer bewijs dat een vermindering van albuminurie kan worden beschouwd als een surrogaat eindpunt voor het progressieve verlies van de nierfunctie en nierfalen.

Regelgevende instanties erkennen inmiddels dat albuminurie kan worden gebruikt als een “overbruggende biomarker” voor de vertaling van bewijsmateriaal van T2DM naar T1DM. Albuminurie voldoet namelijk in deze setting aan de noodzakelijke criteria: (1) de doelpopulatie is klein met geen of weinig goedgekeurde interventies; (2) de rol van albuminurie in de pathofysiologie van CNS is vergelijkbaar tussen T1DM en T2DM; (3) er is sterk bewijs uit epidemiologisch en klinisch onderzoek dat het verband aantoont tussen een behandelingseffect op albuminurie en behandelingseffecten op nierfalen; en (4) het geneesmiddel effect op klinische eindpunten wordt voor een groot deel bepaald door de daling in albuminurie.

Translatie van bewijs van T2DM naar T1DM

Op basis van het beschikbare bewijsmateriaal is het dus waarschijnlijk dat de bewezen effectieve therapieën voor CNS in T2DM ook patiënten met T1DM ten goede kunnen komen; een overzicht.

SGLT2 remmers

In T1DM is SGLT2-remming voornamelijk onderzocht als glucose-verlagende therapie. Het gebruik ervan in fase-3 studies (w.o. de EASE, DEPICT en inTandem studies) toonde (geringe) HbA1c-verlaging, lagere glucosevariabiliteit, langere tijd in normaal glucosebereik, gewichtsverlies en verminderde insulinebehoefte, zonder daarbij de incidentie van hypoglykemieën te verhogen. Enkele SGLT2-remmers zijn goedgekeurd voor therapeutisch gebruik bij T1DM in Europa.

Hoewel er geen RCT’s zijn die de effecten van SGLT2-remmers op de primaire nier-uitkomsten bij T1DM hebben onderzocht, hebben post-hoc analyses van de fase-3-studieprogramma’s vergelijkbare resultaten (w.o. albuminurie verlaging) en mogelijke onderliggende mechanismen opgeleverd als bij patiënten met nierschade door T2DM of andere onderliggende ziekte. Deze concordante voordelen ondersteunen de hypothese dat cardio-renale bescherming van SGLT2-remmers ook relevant kunnen zijn bij patiënten met T1DM.

Ondanks deze potentiële voordelen heeft bezorgdheid over euglykemische diabetische ketoacidose (DKA) de goedkeuring en klinische implementatie van SGLT2-remmer gebruik bij T1DM patiënten belemmerd. Uit meta-analyses van 18 RCT’s met >7000 patiënten blijkt dat SGLT2-remmers als aanvullende therapie de kans op DKA verdrievoudigd in T1DM (SGLT2-remmers 3.0-4.3% versus placebo 0.5-1.2%). Het wijdverbreid gebruik van SGLT2-remmers als renoprotectief middel voor T1DM zal dus minimaal implementatie vergen van strategieën om het DKA-risico van de individuele patiënt in te schatten en te beperken. Hierbij valt te denken aan strikte patiëntselectie, uitgebreide educatie, beperkte verlaging van de insulinedosis (10-20%) en het gebruik van ketonmeters.

GLP-1 receptor agonisten

In T1DM hebben GLP1-RA’s als aanvullende therapie bij insuline zich naast glykemische controle ook gericht op verlaging van het lichaamsgewicht. Het ADJUNCT fase-3-programma toonde dosisafhankelijke verbeteringen in HbA1c, een verlaging van de dagelijkse insulinedosis en een verlaging van het lichaamsgewicht met liraglutide. De renale effecten van GLP-1RA in T1DM patiënten zijn grotendeels onbekend. Voor T2DM patiënten met CNS zal de lopende FLOW-studie (NCT03819153; resultaten verwacht over 1 jaar) de eerste grote studie zijn die primair de effecten onderzoekt van een GLP1-RA (semaglutide) op nier-uitkomsten. Een dergelijke cardiovasculaire-/nieruitkomst-studie met GLP1-RA’s in patiënten met T1DM loopt helaas niet; ondanks de hoge percentages obesitas en hart- en vaatziekten in deze populatie. De effecten van semaglutide op de oxygenatie van de nieren, albuminurie en eGFR zullen wel worden bestudeerd bij patiënten met T1DM als onderdeel van de mechanistische studie REMODEL-T1D (NCT05822609). Met de aanstormende komst van duale GLP1-/GIP-RA’s (zoals tirzepatide) en ​​triple GIP-/GLP1-/glucagon-RA’s (zoals retatrutide) –beiden gepaard gaande met enorme voordelen op gewicht en metabolisme in T2DM en/of obesitas (link)– lijken er binnen de incretine-gebaseerde therapieën dus ook nog tal van therapeutische mogelijkheden te volgen voor T1DM.

MRA’s (finerenone)

De nier-effecten van MRA’s zijn voornamelijk onderzocht bij T2DM en CNS, hoewel er verschillende kleine cross-overstudies zijn uitgevoerd in T1DM. Het gebruik van spironolacton resulteerde in een 30-60% verlaging van albuminurie vergeleken met placebo. De beoordeling van spironolacton op harde klinische nier-eindpunten op de lange termijn is echter beperkt door het drie tot vijf maal hogere risico op hyperkaliëmie. Om deze reden wordt het gebruik van steroïdale MRA’s afgeraden bij ernstige CNS.

De afgelopen jaren zijn nieuwe niet-steroïdale MRA’s zoals finerenone ontwikkeld die o.a. een grotere selectiviteit vertonen vergeleken met steroïdale MRA’s. In fase-3 studies in patiënten met CNS leidde finerenone tot een verlaging van de albuminurie vergeleken met placebo, en een verminderd risico op hyperkaliëmie vergeleken met spironolacton. In FIDELIO-DKD, in T2DM patiënten met CNS, verlaagde finerenone het risico op de primaire nieruitkomst (combinatie van nierfalen, aanhoudende eGFR-daling ≥40% of overlijden t.g.v. nierfalen) met ~20%. Hoewel hyperkaliëmie vaker optrad in de finerenone-groep dan bij placebo, was deze vaak mild of matig en resulteerde nauwelijks in het beëindigen van het geneesmiddel. Bovendien vertoonde finerenone cardiovasculaire voordelen bij T2DM patienten en CNS in de FIGARO-DKD-studie. De lopende CONFIDENCE-studie (NCT05254002) zal de effecten van finerenone plus empagliflozine op albuminurie onderzoeken, alsmede de werkzaamheid en veiligheid van deze combinatie in T2DM. Of finerenone de nieren beschermt bij patiënten met T1DM en CNS –zoals verwacht mag worden o.b.v. de voordelen op de “overbruggende biomarker” albuminurie– wordt op dit moment onderzocht in de FINE-ONE trial, waarvan het studieprotocol afgelopen week is gepubliceerd.

Mogelijke toekomstige behandelingen voor CNS in T1DM

Naast de hierboven besproken medicijnklassen worden ook andere farmacologische behandelingen onderzocht voor behandeling van CNS in T1DM, waaronder guanylaatcyclase activatoren, anti-inflammatoire medicatie (bijvoorbeeld de ZEUS-studie met ziltivekimab) en het remmen van verschillende pathways van oxidatieve stress (waaronder een nieuwe studie met de Nrf2-remmer bardoxolone).

Endotheline-receptor-antagonisten

Op EASD 2023 was er speciale aandacht voor endotheline-receptor-antagonisten (ERA’s) voor patiënten met T1DM. ERA’s worden >10 jaar onderzocht bij diabetes en CNS, waarbij vroege onderzoeken voortijdig werden beëindigd vanwege complicaties die verband houden met vochtretentie. Sindsdien zijn nieuwere ERA’s ontworpen die zich bij voorkeur richten op endotheline A-receptoren, geassocieerd met ontstekingen en podocytopathie, boven endotheline B-receptoren, geassocieerd met vasodilatatie en natriurese. De SONAR studie –de tot op heden grootste studie naar ERA’s in 2648 T2DM patiënten met CNS– toonde aan dat atrasentan bovenop RAAS-blokkers het risico op een verdubbeling van serumcreatinine of eindstadium nierfalen met 35% verlaagde. Sindsdien zijn er nog krachtigere endotheline A-specifieke ERA’s in ontwikkeling voor het gebruik bij CNS. De combinatie van deze middelen met SGLT2-remmers is bijzonder interessant gezien de bescherming van deze laatste klasse tegen hartfalen-uitkomsten. Concreet loopt er momenteel een onderzoek naar zibotentan i.c.m. dapagliflozine bij patiënten met T2DM (NCT05570305), en een kleine mechanistische fase 2-studie met ambrisentan en sotagliflozine bij patiënten met T1DM (de ASPIRE-studie).

Auteurs

Dr. Marcel H.A. Muskiet

Internist in opleiding tot Endocrinoloog en Vasculair Geneeskundige

Amsterdam UMC, locatie VUmc, Amsterdam

________

Prof. dr. Hiddo J. Lambers Heerspink

Klinisch farmacoloog

Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen

Disclosures

MHAM is een adviseur/spreker voor AstraZeneca, Eli Lilly en Novo Nordisk.

HJLH is adviseur/spreker voor AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Chinook, Dimerix, Eli Lilly, Gilead, Janssen R&D, Merck, Novartis, NovoNordisk en Travere Therapeutics, en ontving een onderzoeksubsidie ​​van de JDRF voor klinische onderzoek bij patiënten met diabetes type 1 en chronische nierziekte.

Tabel 1. Naar HJL Heerpink et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2023 Aug;11(8):536-540.