Eind jaren ’90 is een studie gestart om de effecten van leefstijlaanpassingen en metformine ten aanzien van het voorkómen van type 2 diabetes met elkaar te vergelijken: de Diabetes Prevention Study. Na drie jaar bleek het preventieve effect van leefstijlaanpassingen grofweg even groot als dat van metformine. De vraag is nu of leefstijlaanpassingen en/of metformine in de daaropvolgende 20 jaar de kans op overlijden heeft kunnen verminderen en zo ja, ten aanzien van welke oorzaak van overlijden dan wel (the Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS).
Methoden
Van 1996 tot 1999 werden 3234 volwassenen met een hoog risico op type 2 diabetes gerandomiseerd naar of een intensieve leefstlijinterventie , of geblindeerd metformine of placebo. In 2001 werden de leefstijlinterventie- en placebo-armen beëindigd. Aan iedereen werd een aangepaste leefstijlinterventieaangeboden, maar aan de personen die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar metformine werd dit middel in niet-geblindeerde vorm aangeboden. Doodsoorzaken werden tot en met eind 2018 bijgehouden via geblindeerde beoordelingen (adjudications). ‘All-cause-’ en oorzaak-specifiek overlijden werden geanalyseerd.
Resultaten
453 deelnemers overleden tijdens de mediane observatieperiode van 21 jaar. Meest voorkomende doodsoorzaken waren kanker (n = 170) en cardiovasculaire ziekte (n = 131). In vergelijking met placebo bleek metformine de mortaliteit door welke oorzaak ook (HR 0.99 [95% CI 0.79, 1.25]), noch die door kanker (HR 1.04 [95% CI 0.72, 1.52]), noch die door cardiovasculaire ziekte (HR 1.08 [95% CI 0.70, 1.66]) te beïnvloeden. En leefstijlaanpassing beïnvloedde deze vormen van mortaliteit al evenmin (all-cause: HR 1.02 [95% CI 0.81, 1.28], kanker: HR 1.07 [95% CI 0.74, 1.55], cardiovasculaire ziekte: HR 1.18 [95% CI 0.77, 1.81]. Wanneer werd gecorrigeerd voor diabetes status of diabetes duur, BMI of cardiovasculaire risicofactoren bleven de resultaten voor all cause mortaliteit hetzelfde. Overigens bleek metforminegebruik buiten studieverband de kans op all-cause overlijden evenmin te beïnvloeden.
Conclusie en relevantie voor dagelijkse praktijk
Uit de DDPOS studie komt naar voren dat een behandeling met metformine en leefstijlaanpassingen bij volwassenen met een hoog risico op type 2 diabetes de mortaliteit op lange termijn niet beïnvloedt, hoewel deze interventies wel leiden tot het minder vaak voorkomen van type 2 diabetes. Deze bevinding is opmerkelijk, gezien de negatieve effecten van type 2 diabetes op de algehele gezondheid en bevindingen van een andere grote prospectieve cohort studie (de UKPDS studie), waarin een behandeling met metformine bij patiënten met beginnende type 2 diabetes wél leidde tot een lagere mortaliteit. Een mogelijke verklaring voor deze discrepantie, i.e. het gebrek aan effect van metformine op de mortaliteit in de DPPOS, is dat deelnemers in de DPPOS überhaupt een relatief lager mortaliteitsrisico hadden. Immers, patiënten met pre-existente cardiovaculaire ziekte of kanker werden geëxcludeerd in de DPPOS (in tegenstelling tot in de UKPDS).
De bevinding dat kanker, en niet cardiovasculaire sterfte, de meest voorkomende doodsoorzaak was in de DPPOS studie wordt mogelijk veroorzaakt door een sterke verbetering van de behandeling van cardiovasculaire risicofactoren tussen 1988 en 2014. Bij een goede behandeling van cardiovasculaire risicofactoren hoort echter, ook anno 2022, het advies voor patiënten met prediabetes om de levensstijl te optimaliseren en in een bijzonder geval misschien ook behandeling met metformine. Wij moeten hier dan ook, ondanks het in de DPPOS niet aantoonbare effect op mortaliteit, niet mee stoppen.
Referentie
Diabetes Care 2021;44:2775–2782 | https://doi.org/10.2337/dc21-1046
