Type 2-diabetes gaat gepaard met een verhoogd risico op botbreuken, ondanks dat patiënten vaak een normale of zelfs verhoogde botdichtheid hebben volgens DEXA-metingen. Met de subsidie die dr. Marcel Muskiet (Amsterdam UMC) heeft ontvangen onderzoekt hij de rol van darmhormonen op de botgezondheid bij mensen met type 2-diabetes. Daarnaast bestudeert hij of door het therapeutisch verhogen van de darmhormonen met DPP-4-remmers op termijn botbreuken voorkomen kunnen worden in deze kwetsbare patiëntengroep.
Bot remoddelering
Botten ondergaan een voortdurend proces van remodellering, waarbij er een evenwicht bestaat tussen botvorming en botresorptie, wat onder meer essentieel is voor het herstel van microfracturen en het behoud van flexibiliteit. Dit proces kan direct worden vastgesteld met een botbiopt, of indirect worden gemeten met behulp van circulerende botmarkers. De twee meest gebruikte botmarkers zijn CTx (een indicator van botresorptie) en P1NP (een indocator van botvorming).
De “darm-bot-as”
Botremodellering volgt een uitgesproken circadiaan ritme, waarbij na een maaltijd een afname optreedt van circulerende markers van botresorptie (zoals CTx). Verschillende darmhormonen, zoals glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP), glucagon-achtig peptide 1 (GLP-1) en GLP-2, zijn in verband gebracht met dit fenomeen. Deze hormonen worden door entero-endocriene cellen in het maag-darmkanaal uitgescheiden na voedselinname, en beïnvloeden een breed scala aan fysiologische processen binnen en buiten de darm. Denk hierbij bijvoorbeeld aan de bekende darm-pancreas-as (incretine-effect), de darm-brein-as (regulatie van de eetlust) en ook de darm-nier-as. Recent onderzoek in knaagdiermodellen en kleinschalige studies bij mensen ondersteunt nu ook het concept van een fysiologische “darm-bot-as”, die mogelijk van groot belang is voor de gezondheid van onze botten.
Glucose-verlagende medicatie en botgezondheid
Bij het voorschrijven van glucoseverlagende medicijnen, met name aan oudere type 2-diabetespatiënten die vatbaar zijn voor het ontwikkelen van osteoporose en fracturen, is het essentieel om zorgvuldig te overwegen welk medicijn het meest geschikt is. Naast de traditionele overwegingen zou het risico op botbreuken hierbij ook een rol moeten spelen. Begrip van hoe en in welke mate glucoseverlagende medicijnen het risico op botbreuken beïnvloeden is hierbij van groot belang.
Vanuit de “darm-bot-as” geredeneerd zouden op GLP-1 gebaseerde medicijnen een gunstige invloed kunnen hebben op de botgezondheid. Hoewel er geen specifieke RTC’s zijn uitgevoerd naar de effecten van deze medicijnen op botgezondheid in type 2-diabetes, wijzen post-hoc analyses van grote studies er inderdaad op dat sommige DPP-4-remmers en GLP-1 receptoragonisten een beschermend effect zouden kunnen hebben tegen fracturen.
Terpstra Award 2024: het onderzoek
Het onderzoek van Muskiet is een verkennende analyse van een afgeronde mechanistische klinische interventiestudie met 61 patiënten met type 2-diabetes, uitgevoerd in het Amsterdam UMC. Het doel van deze analyse is om de relaties te onderzoeken tussen darmhormonen (specifiek GIP, GLP-1 en GLP-2) en markers van botvorming en botresorptie na een gestandaardiseerde maaltijd. Hierbij worden ook de effecten meegenomen van hormonen die betrokken zijn bij de glucose- en calciumhuishouding, zoals insuline, glucagon en PTH, evenals de uitscheiding van elektrolyten en mineralen in de urine (zoals calcium en fosfaat).
Daarnaast zal het effect van een acht weken durende behandeling met een DPP-4-remmer, SGLT2-remmer of sulfonylureumderivaat op botmarkers worden bestudeerd, zowel in nuchtere toestand als na een maaltijd. De hypothese is dat DPP-4-remming de postprandiale markers van botresorptie onderdrukt door het verhogen van darmhormonen zoals GIP, GLP-1 en GLP-2. Dit leidt tot netto meer botvorming, vergeleken met een SGLT2-remmer of sulfonylureumderivaat. Dankzij de Terpstra Award kunnen de benodigde metingen worden uitgevoerd in samenwerking met de gerenommeerde onderzoeksgroep van prof. Jens Juul Holst uit Kopenhagen, Denemarken.
Een potentiële toekomst
Ondanks de beschikbare behandelingen worden er jaarlijks wereldwijd circa 9 miljoen osteoporotische fracturen vastgesteld, wat wijst op een dringende behoefte aan effectievere of preventieve therapieën. Bovendien is een beter begrip van de mechanismen en de impact van verschillende glucose-verlagende medicijnen op de botgezondheid in type 2-diabetes essentieel om clinici te ondersteunen in hun besluitvorming. Muskiet hoopt dat de resultaten van zijn studie (1) meer inzicht en duidelijk zullen bieden over de (patho)fysiologische mechanismen van botmetabolisme en remodellering, en (2) nieuwe klinische gegevens zullen opleveren over de effecten van darmhormonen en gerelateerde behandelingen op de botgezondheid bij patiënten met type 2-diabetes. Dit kan vervolgens leiden tot verder onderzoek en mogelijk tot de ontwikkeling van nieuwe medicijnen voor de preventie en behandeling van botziekten.
De hoofddoelstelling van de prof. dr. Terpstra Award is het stimuleren van jonge onderzoekers die onderzoek verrichten op het gebied van diabetes mellitus. Het winnende voorstel krijgt een bedrag van 10.000,- euro, dat volledig moet worden besteed aan het onderzoek zoals dat in het ingediende voorstel is beschreven. Tevens ontvangt de winnaar een bijbehorend aandenken met inscriptie. De uitreiking vindt plaats tijdens de jaarlijkse NVDO-meeting.
