Is er een verband tussen metformine, verminderde nierfunctie en melkzuuracidose?

Is er mogelijk een verband tussen het gebruik van metformine en ziekenhuisopname vanwege melkzuuracidose bij mensen met verschillende eGFR waarden? Uit twee real world onderzoeken waarvan de resultaten recent zijn gepubliceerd bleek metformine alleen een verhoogd risico te geven bij patiënten met eGFR < 30 mL/min/1.73m².¹ Kan metformine veilig voorgeschreven worden aan diabetespatiënten met matig verminderde nierfunctie en welke rol spelen nieuwe middelen voor deze patiëntengroep?

Studieresultaten

In het eerste cohort met 75.413 CKD-patiënten waren er 2335 ziekenhuisopnames door melkzuuracidose in gemiddeld 5,7 jaar. Melkzuuracidose is een relatief weinig frequente, maar potentiële fatale bijwerking van metformine. De studieresultaten van Lazarus et al bevestigen dat metformine veilig is voor patiënten met licht verminderde nierfunctie. Melkzuuracidoses waren vergelijkbaar bij patiënten tussen metforminegebruikers en patiënten die nooit eerder metformine gebruikten met een eGFR 30-44 ml/min/1.73m² en 45-59 ml/min/1.73m². Hoe slechter de nierfunctie, hoe hoger het aantal melkzuuracidoses: zo was bij een GFR < 30 ml/min/1,73m² het risico op melkzuuracidose bij metforminegebruikers 2,07 x zo hoog als bij niet-metforminegebruikers. De resultaten werden bevestigd in een onafhankelijk cohort van 67.578 nieuwe metformine gebruikers en 14.439 nieuwe sulfonylurea gebruikers.

Onbeantwoorde vragen

In een commentaar op de studieresultaten adviseren Good en Pogach² ondanks de nieuwe bevindingen patiënten met een eGFR 30-44 ml/min/1.73m² goed te blijven monitoren. Ook blijven er onbeantwoorde vragen:

• Moet metformine de eerste keuze blijven bij patiënten met CKD?
• Wat zijn de voor- en nadelen van metformine bij CKD patiënten vergeleken met nieuwe middelen als liraglutide en empagliflozine?
• En, hoe betrek je patiënten zelf in de keuze voor een van de middelen: shared decision making?

Cardiovasculaire voordelen
Metformine mag voorgeschreven worden bij eGFR 15-30: 1 dd 500 mg; bij eGFR 30-45: 2 dd 500 mg en bij eGFR 45-60 3 dd 500 mg maximaal, conform de nieuwe richtlijn diabetesbehandeling bij CKD stadium 3 en hoger van de Nederlandse Federatie voor Nefrologie (NFN).³ Of metformine vergelijkbare cardiovasculaire voordelen biedt aan CKD-patiënten, zoals liraglutide en empagliflozine, is niet met zekerheid te zeggen. De uitkomsten van de LEADER-trial en de EMPA-REG OUTCOME zijn meer robuust. Vergelijkende studies met metformine zijn er nog niet. Het is zinvol bij de start met bloedglucoseverlagende medicatie in de CKD-populatie ook de nieuwe alternatieven te overwegen. In de Nederlandse situatie zal echter eerst metformine gegeven moeten worden om voor vergoeding in aanmerking te komen. Metformine, liraglutide en empagliflozine geven alle drie HbA1_c-verlaging, geven geen hypoglykemieën en zijn niet geassocieerd met gewichtstoename. Liraglutide blijkt bij type 2 diabetespatiënten met CKD positieve cardiovasculaire uitkomsten te geven.⁴ Empagliflozine gaf een niet significante verbetering in cardiovasculaire uitkomsten in patiënten met CKD.⁵ Progressie van nierziekten in patiënten met eGFR > 60 ml/min/1.73m² was minder met empagliflozine.⁶

Conclusie

De nieuwe middelen zijn relatief duur, zeker vergeleken met metformine. Daarnaast geeft empagliflozine net als metformine meer risico op melkzuuracidose, op frequent urineren, infecties en dehydratie, met name bij kwetsbare ouderen. Metformine is goedkoop, wordt goed getolereerd, geeft vergelijkbare uitkomsten in patiënten met matig CKD. Met metformine is veel ervaring en het middel wordt als eerstelijns therapie aanbevolen door de American Diabetes Association en het American College of Physicians. In de meeste gevallen zal dan ook de keuze gemaakt worden voor metformine. Wel is er een rol voor nieuwe middelen, zeker wanneer meerdere medicijnen nodig zijn, of bij intolerantie voor metformine. Goede voorlichting aan de patiënt is essentieel om samen een passende keuze te maken.

Referenties

1. JAMA Intern Med. 2018;178(7):903-910. doi:10.1001/jamainternmed.2018.0292 Published online June 4, 2018 ( auteurs: B. Lazarus et al.).
2. Chester B.Good, Leonard M. Pogach; Should Metformin Be First-line Therapy for Patients With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease? Informed Patients Should Decide. JAMA Internal Medicine July 2018 Volume 178, Number 7
3. https://diabetesgeneeskunde.nl/arts/meer-aandacht-voor-persoonsgerichte-zorg-in-herziene-nhg-standaard-diabetes-mellitus-type-2/
4. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. NEnglJMed.2016; 375(4):311-322.
5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. NEnglJMed. 2015;373(22):2117-2128.
6. Wanner C , Inzucchi SE, Lachin JM, et al; EMPA-REGOUTCOME Investigators. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. NEnglJMed.2016;375(4):323-334.