Zoals bekend bevat de NHG-Standaard Diabetes sinds enkele maanden een nieuw stappenplan voor type 2-diabetespatiënten en een zeer hoog cardiovasculair risico. Het advies is dat deze patiënten starten met een SGLT2-remmer en bij een contra-indicatie hiervoor starten met een GLP-1-receptoragonist. Als lid van de werkgroep lichtte dr. Richard IJzerman, internist-endocrinoloog in het Amsterdam UMC/locatie VUmc, de afwegingen toe die tot deze verandering in het stappenplan leidden. De vraag is: had het anders gekund?
UKPDS versus CVOT’s
Lange tijd stond metformine op plek 1 in het stappenplan, gebaseerd op de UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) uit 1970 waarin metformine met name positieve effecten gaf op vasculaire eindpunten. IJzerman wees erop dat dit is bepaald in een tijd waarin er nog geen ACE-remmers/ARB’s en statines bestonden en er in deze studie slechts 342 patiënten zijn behandeld met metformine. Is dit nu dan nog voldoende basis voor behandeling op grote schaal? IJzerman: ‘Ook SU-derivaten zijn slecht onderzocht op harde eindpunten in gerandomiseerd onderzoek. DPP4-remmers wel, die bleken veilig, maar hebben geen grote veranderingen gebracht wat betreft positieve effecten op grote en kleine vaten. Dit in tegenstelling tot de relatief nieuwere middelen – SGTL2-remmers en GLP-1-receptoragonisten – die in grote cardiovasculair uitkomststudies (CVOT’s) met meer dan 20.000 behandelde patiënten positieve effecten gaven op macrovasculaire uitkomsten en nierschade, waarbij SGLT2-remmers ook positief effect hadden op hartfalen.’
Tabel: Gerandomiseerd onderzoek naar nieuwe middelen
| DPP4-remmers | SLGT2-remmers | GLP1-receptoragonisten |
| MACE neutraal | MACE: voordeel | MACE: voordeel |
| Geen aangetoond voordeel microvasculaire schade | Voordeel op nierfalen (en harfalen) | Ook voordeel op nierfalen |
| > 20.000 patiënten | > 20.000 patiënten | > 20.000 patiënten |
Bronnen: TECOS, NEJM 2015, EXAMINE, NEJM 2013, SAVOR-TIMI NEJM 2013, CARMELINA, JAMA 2019, Palmer SC, BMJ 2021
Evidente voordelen
De voordelen van de nieuwe middelen waren evident, maar waar plaats je ze dan in het stappenplan? Wil je de nieuwe middelen voor alle patiënten inzetten of bij een subgroep? En als je ze inzet, in welke volgorde: eerst een SGLT2-remmer of eerst een GLP1-receptoragonist en wat is dan de plaats van metformine? Voor de beantwoording van deze vragen heeft de werkgroep gebruik gemaakt van de meta-analyse van Palmer SC.1
Hieruit blijkt dat hoe hoger het absolute cardiovasculaire risico, hoe sterker de voordelen zijn van een GLP-1-receptoragonist. Zo daalt de NNT (number to treat) om één sterfgeval te voorkomen van 500 naar 42. Wat betreft SGLT2-remmers zijn de uitkomsten vergelijkbaar, behalve het effect op een beroerte. Hoe lager in het schema, hoe groter de voordelen. Hier daalt de NNT om één sterfgeval te voorkomen van 330 naar 33. Het grootste effect wordt behaald in de patiëntengroep met hart- en vaatziekten en nierziekten.
IJzerman: ‘Deze uitkomsten gaven ons inziens voldoende aanleiding om aan de slag te gaan met de hoogrisicogroepen en daar de richtlijn op aan te passen. Voor de toekomst ligt er een uitdaging wat te doen met de laagrisicogroepen.’
Wat bepaalt de volgorde?
SGLT2-remmers scoren overall numeriek net iets beter, behalve bij beroerte. Bovendien zijn SGLT2-remmers orale middelen en goedkoper dan GLP1-receptoragonisten. Daarom is het advies te starten met een SGLT2-remmer.
Wat betreft metformine: alle CVOT’s met SGLT2-remmers bij diabetespatiënten zijn gedaan bij mensen die vaak al metformine gebruikten. ‘Wanneer je echter kijkt naar subanalyses, deden mensen zonder metformine het niet slechter dan mensen met metformine. Dit geldt ook voor hartfalen en nieruitkomsten. Ondertussen zijn er onderzoeken met SGLT2-remmers bij mensen zonder diabetes die dus ook geen metformine gebruiken; bij hen werken SGLT2-remmers ook goed op hart- en nierfalen. We kunnen dus stellen dat SGLT2-remmers aangetoonde voordelen hebben onafhankelijk van metformine.’
Tenslotte moest een keuze gemaakt worden over de plaats van metformine en GLP-1-receptoragonisten. IJzerman: ‘De effecten van de combinatie GLP1 en SGLT2 is niet speciaal onderzocht op harde eindpunten. Daarbij is metformine aanzienlijk goedkoper en een oraal middel; daarom komt metformine voor GLP1. Aangezien de voordelen van GLP-1-receptoragonisten groot zijn en in subgroepanalyses zoals de EXCELL-trial de combi GLP1 en SGLT2 er goed uitkomt, is het niet langer zinvol om in stap 3 oudere middelen in te zetten. Dit is de reden om GLP1 op stap 3 te zetten en als alternatief voor SGLT2 op stap 1.’ Uit de poll die tijdens de sessie is gehouden blijkt dat 87 procent van de deelnemers het hiermee eens is.
Referentie
- Palmer SC, et al. Sodium-glucose cotransporter protein-2 (SGLT-2) inhibitors and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. 2021 Jan 13;372:m4573. doi: 10.1136/bmj.m4573.
