Afgezien van zeer hoog risicopatiënten die reeds bekend zijn met hart- en vaatziekten en/of chronische nierschade is voor de meeste patiënten onduidelijk wat de optimale tweedelijnsbehandeling moet zijn na metformine. Er was tot nu toe echter geen uitgebreide vergelijking gemaakt van de langetermijneffecten en metabole effectiviteit van de veelgebruikte medicijnen voor de behandeling van deze aandoening. De GRADE-studie is gestart in 2013 om hier opheldering over te geven. Deze week verscheen de publicatie in de NEJM.
Methodes
Het onderzoek was een pragmatische gerandomiseerde, niet-geblindeerde klinische trial en omvatte 5047 deelnemers (gemiddelde leeftijd 57,2 jaar) uit de VS met minder dan tien jaar (mediaan 4,2 jaar) diabetes type 2, HbA1c-niveaus van 51–69 mmol/mol (6,8–8,5%) en met een laag percentage deelnemers met reeds doorgemaakte hart- en vaatziekten (<7%) die werden behandeld met metformine monotherapie in een dosis van ten minste 500 mg/dag op het moment van screening. Metformine werd verhoogd tot een streefdosis van 2000 mg/dag zoals getolereerd tijdens een aanloopperiode van zes tot twaalf weken, met een minimale dosis van 1000 mg/dag bij aanvang van het onderzoek. Deelnemers werden vervolgens willekeurig toegewezen om de sulfonylureumderivaat glimepiride, de dipeptidyl peptidase-4-remmer sitagliptine, de GLP1-receptoragonist liraglutide of insuline glargine te ontvangen naast de voortgezette metforminebehandeling. De primaire en secundaire metabole eindpunten waren de tijd tot een bevestigde HbA1c ≥ 7% en >7,5%, respectievelijk. Het initiëren van glargine in niet-glargine groepen, en de tijd tot een HbA1c van >7,5% na de initiatie van glargine was het tertiaire metabole eindpunt. Secundaire eindpunten waren microvasculaire uitkomsten, cardiovasculaire aandoeningen (CVD) en bijwerkingen.
Resultaten
Het percentage deelnemers dat tijdens een gemiddelde follow-up van ongeveer vijf jaar HbA1c-spiegels boven 53 mmol/mol (7,0%) ontwikkelde, de primaire uitkomst, was het laagst in de glargine- en liraglutidegroepen (respectievelijk 67% en 68%), gevolgd door de glimepiride-arm (72%) en het hoogst in de sitagliptinegroep (77%). De gemiddelde tijd tot het primaire metabole eindpunt (dagen) was voor sitagliptine: 697, glimepiride: 810, glargine: 861 en liraglutide: 882. In paarsgewijze vergelijking hadden insuline glargine- en liraglutide-gebruik een significant lager risico op de primaire uitkomst dan sitagliptine en glimepiride, terwijl sitagliptine zelfs een significant hoger risico hierop liet zien.
In het eerste jaar waren liraglutide en glimepiride het meest effectief bij het verlagen van het HbA1c onder 53 mmol/mol (7,0%). Er waren geen significante verschillen voor MACE, Non-MACE en mortaliteit tussen de interventies. De percentages van alle cardiovasculaire (CV) aandoeningen samengenomen – gedefinieerd als MACE – ziekenhuisopname voor hartfalen, instabiele angina pectoris, voorbijgaande ischemische aanval of revascularisatie waren het laagst in de liraglutide- en glargine-groep (respectievelijk 5,8% en 7,6%), gevolgd door de groepen glimepiride (8,0%) en sitagliptine (8,6%). Liraglutide had een lagere cumulatieve incidentie (P-Value=0,048) in vergelijking met de andere interventies. De percentages van microvasculaire complicaties, waaronder nefropathie en distale sensorische polyneuropathie, waren vergelijkbaar in alle vier onderzoeksgroepen. In de veiligheidsanalyse waren de percentages ernstige bijwerkingen eveneens vergelijkbaar tussen de vier groepen, variërend van 33% met liraglutide tot 37% met glimepiride. Ernstige hypoglykemie kwam vaker voor bij deelnemers die met glimepiride werden behandeld (2,3%), in vergelijking met de andere behandelingen (0,7-1,4%). Gastro-intestinale klachten kwamen het meest voor bij liraglutide.
Conclusie en bespreking
De GRADE-studie is erin geslaagd om verschillende veel gebruikte interventies over een lange periode te vergelijken in patiënten met type 2 diabetes. Liraglutide en glargine bleken de meest effectieve therapieën tijdens dit onderzoek. Secundaire resultaten gaven ook inzicht in een mogelijk bijkomend voordeel voor liraglutide: cardiovasculaire protectie. De gastro-intestinale bijwerkingen van liraglutide zijn duidelijk sterker in vergelijking met de andere. Een beperking van de studie is het niet kunnen evalueren van SGLT2-remmers, hetgeen de generaliseerbaarheid van de data beperkt. Ook geeft de studie weinig handvatten voor persoonsgerichte inzet van deze middelen. Misschien dat post-hoc subgroep analyses daarbij nog behulpzaam gaan zijn.
Publicatie
