FLOW: De renoprotectieve effecten van semaglutide in type 2 diabetes

Het gebruik van de GLP-1 receptor agonist semaglutide (Ozempic®; 1.0 mg/week) gaat gepaard met een verlaging van het optreden van klinisch relevante nier-uitkomsten, cardiovasculaire events en sterfte bij patiënten met type 2 diabetes en chronische nierschade. Deze baanbrekende resultaten uit de FLOW studie werden afgelopen ERA congres (mei j.l.) met veel enthousiasme onthaalt binnen zowel de Diabetologie als de Nefrologie; oa door ondergetekende, na jarenlang promotieonderzoek naar dit onderwerp. Een nieuwe analyse uit FLOW toont nu aan dat dit cardio-renoprotectieve effect van semaglutide optreedt ongeacht het gelijktijdig gebruik van een SGLT-2 remmer. Deze resultaten werden gepresenteerd op de 84^ste Scientific Sessions van de ADA, en gelijktijdig gepubliceerd in Nature Medicine. 

Sinds 2017 hebben tal van secundaire/post-hoc analyses van cardiovasculaire veiligheidsstudies reeds de suggestie opgeworpen dat GLP-1 receptor agonisten (RA’s) een nier-beschermend effect hebben in patiënten met type 2 diabetes (T2DM) en een zeer-hoog cardiorenaal risico. De effecten van GLP-1RA’s op nier-eindpunten bleken in deze studies onafhankelijk te zijn van hun HbA1c-verlagende werking – net zoals gezien werd met SGLT-2 remmers. Het was vervolgens echter lang wachten op confirmatie in de toegewijde FLOW studie; de eerste en enige studie waarin het effect van een GLP-1RA op klinisch relevante nier-eindpunten als primair uitkomst werd onderzocht.

FLOW: methode en primaire uitkomst

In FLOW, uitgevoerd in 28 landen, werden 3.533 patiënten met T2DM en chronische nierschade geïncludeerd. Patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met de GLP-1RA semaglutide (wekelijks 1.0 mg) of placebo, beiden als aanvulling op de standaardzorg in deze populatie. Patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 66 jaar, het merendeel was man (70%), en tweederde van de deelnemers was blank. In totaal hadden 93% van de deelnemers chronische nierschade met hoog of zeer-hoog risico op basis van de KDIGO-criteria; conform werd 95% behandeld met een RAAS-blokker, en kreeg maar liefst 80% een lipiden-verlagende medicijn voorgeschreven. Slechts 15% van de deelnemers gebruikte bij aanvang van FLOW een SGLT-2 remmer, wat de behandelstandaard en klinische praktijk weerspiegelt van de tijd waarin deze uitkomststudie werd gestart (lees: 2019, voordat deze klasse wijdverspreid in gebruik werd genomen voor deze indicatie).

Uit een vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse in oktober 2023 bleek dat semaglutide een duidelijk significant cardio-renaal voordeel had, waarop de onafhankelijke veiligheidscommissie adviseerde (en de sponsor vervolgens besloot) om de studie vroegtijdig stop te zetten. Met een mediane follow-up van 3.4 jaar bleek dat patiënten die met semaglutide werden behandeld een 24% lager risico te hebben op het primaire nier-eindpunt, gedefinieerd als een combinatie van 1) het optreden van nierfalen (dialyse, nier-transplantatie of een eGFR <15 ml/min/1.73m2), 2) een vermindering van >50% van de eGFR t.o.v. de uitgangswaarde, of 3) overlijden door nier-gerelateerde of cardiovasculaire oorzaken (18,7% versus 23,2%; HR 0.76; P=0.0003). Geruststellend was dat bij analyse van alleen nierspecifieke componenten van de primaire uitkomstmaat het resultaat vergelijkbaar positief uitviel voor semaglutide (HR 0.79; 95% betrouwbaarheidsinterval 0.66-0.94). De jaarlijkse eGFR-reductie was minder “steil” met semaglutide ten opzicht van placebo (-1.16 mL/min/1.73m²), wat wijst op een significant langzamere achteruitgang in nierfunctie over de tijd met de GLP-1RA.

FLOW: wat is er nieuw?

Hoe robuust en hoopgevend de primaire effecten met semaglutide in FLOW ook waren, een belangrijk voorbehoud bij de klinische interpretatie van de resultaten was het zeer lage aantal patiënten dat een SGLT-2 remmer gebruikte bij inclusie (slechts 15%). Voor sommigen waren de resultaten daarmee niet doorslaggevend voor de kliniek; de studie beantwoorde naar hun mening niet de prangende vraag of semaglutide inderdaad cardiorenaal voordeel biedt in patiënten die de huidige (anno 2024) standaardbehandeling voor deze groep krijgen, dat wil zeggen inclusief een SGLT-2 remmer.

Met deze nieuwe gespecificeerde analyse uit de FLOW studie proberen de onderzoekers deze vraag –die de oorspronkelijke publicatie open liet– nu te beantwoord. Patiënten in de FLOW studie werden op baseline gestratificeerd o.b.v. het gebruik van SGLT-2-remmers (N=550), of werden geclassificeerd als “niet-gebruikers” (N=2.983). Van de deelnemers die bij aanvang een SGLT-2 remmer gebruikten ontwikkelden 41 van de 277 patiënten (14,8%) die behandeld werden met semaglutide het primaire nier-eindpunt, vergeleken met 38 van de 273 (13,9%) die placebo kregen, zonder significant verschil tussen de groepen (HR 1.07; P=0.755). Wat betreft het verschil op alleen de nier-specifieke componenten van het primaire eindpunt, of de mate van eGFR-verandering, waren er ook geen significante verschillen tussen de groepen die wel en geen SGLT-2 remmer gebruikten. De resultaten van deze nieuwe analyse suggereren daarmee dat dat de cardio-renale voordelen van semaglutide in deze populatie consistent zijn, ongeacht of patiënten wel of niet gelijktijdig worden behandeld met een SGLT-2 remmer.

Relevantie voor de praktijk, en hoe nu verder?

Met de consistente cardio-renoprotectieve effecten van semaglutide in FLOW lijkt de introductie van een vierde pijler in de behandeling van nierschade in T2DM patiënten in aantocht (lees: naast de RAAS-remmers, SGLT-2 remmers en finerenon, ook een GLP-1RA). Op basis van de resultaten uit FLOW zullen regelgevende instanties het label van semaglutide denkbaar uitbreiden, en richtlijnen deze GLP-1RA hoogstwaarschijnlijk aanbevelen bij behandeling van diabetische nierziekte binnen afzienbare tijd.

Het is spijtig dat FLOW door de nog prille opmars van SGLT-2 remmers ten tijde van de start van de studie in 2019, nu anno 2024 slechts beperkte bewijskracht heeft om de effecten van semaglutide op nier-uitkomsten adequaat te testen bij T2DM patiënten die reeds een SGLT2-remmers gebruiken. Ter illustratie van de sindsdien stormachtige introductie van SGLT-2 remmers in de praktijk: aan het einde van FLOW gebruikten reeds 33% van de geïncludeerde T2MD patiënten een SGLT-2 remmer (met een hoger percentage gebruikers in de placebo- versus de semaglutide-groep). Het dient in dit kader nog wel genoemd te worden dat het percentage SGLT2-remmer gebruik in FLOW in procent-punten hoger was dan in cardiorenale uitkomst-studies met finerenon. In FIDELIO-DKD en FIGARO-DKD ontvingen namelijk slechts 6,7% van de T2DM patiënten een SGLT-2 remmer bij de start van de studie, en werd het medicijn slechts in 8,5% van de gevallen gedurende de studie alsnog gestart.

Het cardiorenale voordeel van GLP-1RA’s bovenop SGLT-2 remmer gebruik vereist aanvullende toegewijde klinische studies om dieper op deze kwestie in te gaan. Echter, o.b.v. de complementaire cardiorenoprotectieve mechanismen van SGLT-2 remmers en GLP-1RA’s (afgeleid uit mechanistische studies en verklarende mediatie-analyses), mag een additief effect van gelijktijdig gebruik van deze middelen verwacht worden. Met daarnaast toenemende bewijs uit verschillende grote klinische studies op verschillende (surrogaat)eindpunten, dient het gebruikt van semaglutide in combinatie met een SGLT2-remmer beslist overwogen te worden bij de behandeling van patiënten met T2DM en chronische nierschade.

Marcel H.A. Muskiet, MD PhD

Internist in opleiding tot Endocrinoloog en Vasculair Geneeskundige

Amsterdam UMC, locatie AMC, Amsterdam

Disclosures:

Adviseur en spreker voor AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly en Novo Nordisk

Referenties:

1. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024 May 24. doi: 10.1056/NEJMoa2403347.
2. Mann JFE, Rossing P, Bakris G, et al. Effects of semaglutide with and without concomitant SGLT2 inhibitor use in participants with type 2 diabetes and chronic kidney disease in the FLOW trial. Nat Med. 2024 Jun 24. doi: 10.1038/s41591-024-03133-0.
3. Muskiet MHA, Tonneijck L, Smits MM, et al. GLP-1 and the kidney: from physiology to pharmacology and outcomes in diabetes. Nat Rev Nephrol. 2017 Oct;13(10):605-628.
4. van Raalte DH, Bjornstad P, Cherney DZI, et al. Combination therapy for kidney disease in people with diabetes mellitus. Nat Rev Nephrol. 2024 Jul;20(7):433-446.