Patiënten met diabetes type 2 hebben een hoog risico op ontwikkeling en complicaties van atherosclerotische cardiovasculaire events en hartfalen (HF). Eerdere CVOT’s met SGLT2-remmers lieten een reductie zien in cardiovasculaire en renale events, met name bij patiënten met atherosclerotische cardiovasculaire ziekten (ASCVD). Niet alle vragen werden beantwoord in deze trials.
In de DECLARE-TIMI 58 trial (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) is het effect onderzocht van 10 mg dapagliflozine bij in totaal 17.160 patiënten van wie 10.186 zonder atherosclerotische cardiovasculaire ziekten. Geïncludeerde patiënten hadden een HbA1c tussen de 6.5-12% (47-107 mmol/mol), CrCL ≥60 ml/min en een gemiddelde eGFR van 85 ml/min/1.73m². Primair eindpunt was het optreden van MACE; eindpunten voor veiligheid en effectiviteit waren cardiovasculaire ziekten of hospitalisatie voor HF en MACE. De follow-up was 4.2 jaar.
Resultaten
Dapagliflozine behaalde non-inferioriteit met betrekking tot MACE (95% [CI], <1.3; P<0.001). Dapagliflozine verlaagde niet het aantal MACE-events (8.8% met dapagliflozine en 9.4% met placebo; hazard ratio, 0.93; 95% CI, 0.84 to 1.03; P=0.17) maar resulteerde wel in een lager aantal cardiovasculair overlijden en hospitalisatie voor HF (4.9% vs. 5.8%; hazard ratio, 0.83; 95% CI, 0.73 tot 0.95; P=0.005)
MACE en ASCVD
Uit de analyse van de verschillende groepen bleek er geen significante interactie te zijn tussen ASCVD en het effect van dapagliflozine op CV-sterfte/hHF (P-interactie: 0.99) of op MACE (P-interactie: 0.25). Ook was er geen significante interactie met een geschiedenis van HF (P-interactie: 0.60). De afname in CVD/hHF was consistent ongeacht ASCVD of HF bij baseline. Er was alleen matige afname in MACE bij patiënten met ASCVD ( 8.8% vs. 9.4% (HR: 0.93, 95%CI: 0.84-1.03, P-non-inferioriteit <0.001, P-superioriteit: 0.17).
Renale events traden minder op met dapagliflozine (4.3% versus 5.6% met placebo (hazard ratio, 0.76; 95% CI, 0.67 tot 0.87). Algehele mortaliteit trad met dapagliflozine op bij 6.2% van de patiënten en met placebo bij 6.6% (hazard ratio, 0.93; 95% CI, 0.82 tot 1.04).
Drie grote CVOT’s
In een meta-analyse zijn de data uit de DECLARE TIMI-58 trial (dapagliflozine), de EMPA-REG OUTCOME trial (empagliflozine) en CANVAS-studie (canagliflozine) vergeleken. In totaal ging dit om 34.322 patiënten (60.2% met ASCVD), 3342 met MACE, 2028 cardiovasculair overlijden en hospitalisatie voor HF en 766 met nierfalen. Met de verschillende SGLT2-remmers verminderde MACE met 11% (HR 0.89 [95% CI 0.83–0.96], p=0·0014); de voordelen werden alleen gezien bij patiënten met ASCVD (0.86 [0.80–0.93]) en niet bij patiënten zonder ASCVD (1.00 [0·87–1·16], p=0·0501). SGLT2-remming verminderde het risico op cardiovasculair overlijden en hospitalisatie voor HF met 23% (0.77 [0.71–0.84], p<0·0001). Het effect was even groot bij patiënten met en zonder ASCVD en met en zonder een voorgeschiedenis met hartfalen. SGLT2-remming verminderde het risico op progressie van nierziekte met 45% (0.·55 [0.·48–0.64], p<0.0001). Ook hier was het effect even groot bij patiënten met en zonder ASCVD.
Conclusie
Al met al kan gesteld worden dat SGLT2-remmers een klein, maar klinisch relevant effect hebben op majeure cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE) in patiënten met ASCVD. Er zijn aantoonbare robuuste voordelen op het verminderen van hHF en progressie van nierziekte, ongeacht wel of niet aanwezige ASCVD.
Klinische praktijk
De gevonden data komen overeen met de aanbevelingen zoals gedaan in het EASD/ADA consensus statement: SGLT-2 vooral toepassen bij patiënten met aangetoonde atherosclerotisch vaatlijden. Voorschrijven in het kader van primaire preventie lijkt eigenlijk nog te vroeg, omdat daar geen effecten zijn op MACE en cardiovasculaire sterfte. Bovendien is het number to treat redelijk hoog, hoewel de effecten op hospitalisatie voor hartfalen en progressie van nierfalen robuust zijn. In Nederland wordt het voorschrijven van SGLT-2 remmers in het kader van chronisch nierfalen, zoals eveneens voorgesteld in de EASD/ADA consensus statement, beperkt doordat de behandeling niet begonnen mag worden bij een creatinineklaring < 60 ml/min.
