In een cardiovasculaire eindpuntstudie (CVOT) waarin de meerderheid van de geïncludeerde patiënten met type 2 diabetes mellitus (T2D) een voorgeschiedenis van verminderde nierfunctie had is de nieuwe DPP-4-remmer linagliptine getest. Uit de resultaten blijkt linagliptine cardiovasculair veilig te zijn, ook voor patiënten met een verminderde nierfunctie. Dosisaanpassing is met linagliptine niet nodig.
In totaal zijn 6.979 patiënten met diabetes type 2 uit 27 landen (605 klinieken) geïncludeerd in de CARMELINA®-studie (CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcomE with LINAgliptin in patients with type 2 diabetes at high vascular risk) (1). De studiepopulatie – gerandomiseerd tussen juli 2013 en augustus 2016 – was gemiddeld 65,8 jaar oud (±9,1 jaar, 62,9% man, BMI 31,3±5,3 kg/m², HbA1c 7,9±1,0%). Zoals vastgesteld in de inclusiecriteria kwamen hart- en vaatziekten en/of CKD (chronic kidney disease) veel voor bij aanvang van de studie. 74% van de gerandomiseerde patiënten had CKD (eGFR <60 ml/min/1,73m2 of albuminurie) van wie 43% een eGFR <45 ml/min/1,73m2 (stadium 3b-5 CKD). 80% had micro- (n=2.896; 41,5%) of macro-albuminurie (n=2.691; 38,6%). 57% (n=3.990) had een eerdere cardiovasculaire gebeurtenis doorgemaakt en 33% had zowel CKD als een verhoogd CV-risico. De deelnemers kregen eenmaal daags 5 mg linagliptine of placebo, als toevoeging aan standaardmedicatie (glucoseverlagende medicatie en cardiovasculaire medicijnen inclusief bloedruk- en lipidenverlagers). De patiënten zijn gemiddelde 2,2 jaar gevolgd.
Eindpunten
Primair eindpunt van de CARMELINA®–studie was 3-point MACE (cardiovasculaire sterfte, niet-fataal hartinfarct of niet-fatale beroerte). Secundair eindpunt was een samengesteld nierfunctie-eindpunt (eindstadium nierfalen, afname eGFR >40% en sterfte door nierziekte). Ook is gekeken naar het risico op ziekenhuisopname door hartfalen (hHF).
Uitkomsten
De percentages cardiovasculaire gebeurtenissen (3-point MACE) waren gelijk voor linagliptine en placebo: 12,4% (434 patiënten) en 5,77/100 persoonjaren versus 12,1% (420 patiënten) en 5,63 per/100 persoonjaren (HR 1,02; 95% -BI 0,89 -1,17; p=0,0002 voor non-inferioriteit en p=0,7398 voor superioriteit). Hetzelfde geldt voor de langetermijnveiligheid voor de nieren. Het samengestelde nier-eindpunt werd bereikt bij 327 (9,4%) patiënten met linagliptine en bij 306 patiënten (8,8%) met placebo (p=0,6164). Er was geen toename in hHF: 226 patiënten met placebo (3,04/100 persoonjaren) en 209 patiënten met linagliptine (2,77/100 persoonjaren; p=0,2635).
Bijwerkingen
Bijwerkingen traden op bij 2697 (77.2%) en 2723 (78.1%) patiënten in de linagliptine en placebogroep. Respectievelijk 1036 (29.7%) en 1024 (29.4%) patiënten hadden één of meer episodes van hypoglykemieën. Er waren 9 (0.3%) gevallen van acute pancreatitis met linagliptine versus 5 (0.1%) met placebo. Een maligniteit van de alvleesklier kwam zelden voor in de linagliptine-groep (n = 11 [0.3%]) en de placebogroep (n = 4 [0,1%]).
Bespreking
CARMELINA® is de derde CVOT, naast TECOS (sitagliptine) en SAVOR-TIMI 53 (saxagliptine), waarin de cardiovasculaire veiligheid van een DPP-4-remmer werd vergeleken met placebo bovenop standaard zorg in T2D patiënten met manifest of een hoog risico op atherosclerotisch vaatlijden. EXAMINE (alogliptine) in patiënten met recent acuut coronair syndroom wordt hier buiten beschouwing gelaten. De onderzochte populatie in CARMELINA® onderscheidt zich van de andere 2 studies doordat het aantal cardiovasculaire gebeurtenissen opvallend hoger ligt (de ‘placebo-event rate’ was 5,6%, 4,2%, en 3,6%, respectievelijk in CARMELINA®, TECOS, en SAVOR). Dit hangt mogelijk samen met de grote groep patiënten met CKD, want het aantal patiënten met manifest atherosclerotisch vaatlijden was bij aanvang juist lager t.o.v. de andere studies. Ook was het aantal insuline-gebruikende patiënten hoger in CARMELINA® t.o.v. TECOS en SAVOR (73%, 32%, en 45%, respectievelijk). Dit beperkt de generaliseerbaarheid van de bevindingen. Niettemin, tonen alle drie de genoemde studies dat op de korte-termijn (< 3 jaar) DPP-4-remmers bovenop standaardzorg non-inferieur zijn aan placebo, met betrekking tot het risico op hart- en vaatziekten, nierziekten en hartfalen.
DPP-4 remmers worden goed verdragen en hebben over het algemeen een gunstig veiligheidsprofiel, met als belangrijkste uitzondering het mogelijk vaker voorkomen van hartfalen zoals bleek in de SAVOR-TIMI 53-studie, alsmede pancreatitis. Met een relatief kleine studiepopulatie blootgesteld aan linagliptine (n=3494) gedurende gemiddeld slechts 1,9 jaar, geeft CARMELINA® natuurlijk geen antwoord op laag frequent voorkomende complicaties, zoals pancreatitis. Inderdaad, een gecombineerde analyse van de beschikbare data betreffende bevestigde acute pancreatitis in de drie DPP-4-remmer studies toont slechts een klein, maar mogelijk reëel, risico op pancreatitis (n=49 in de DPP-4-remmer groep en n= 26 op placebo). Hartfalen daarentegen kwam zowel in CARMELINA® als TECOS niet méér voor in de DPP-4-remmer groep, hetgeen een klasse-effect van deze complicatie onwaarschijnlijk maakt. Echter, het ontbreken van enig gunstig effect op het voorkómen van complicaties, zoals hart- en vaatziekten en nierfalen, maakt dat alternatieve glucoseverlagende behandelopties (GLP-1 receptor agonisten, SGLT-2 remmers) die wel aangetoonde gunstige effecten hebben op deze complicaties eerder overwogen dienen te worden in de onderzochte groep met een hoog cardiovasculair risico. Niettemin behoren de DPP-4-remmers tot een van de best verdragen glucoseverlagende behandelopties en verdienen dan ook een plek in het stappenplan zoals beschreven in de NHG-standaard indien enkel glykemische regulatie het doel is.
Referenties:
- Julio Rosenstock, et al. Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk. Published online November 9, 2018.
