Tijdens de EASD 2024 in Madrid waren er veel sessies over darmhormoontherapie. Een terugkerend onderwerp hierin was de rol van GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Moet de GIP receptor namelijk gestimuleerd worden of juist worden geblokkeerd voor het optimale resultaat op gewicht? Hieronder een overzicht van de discussies.
GIP
Het peptide-hormoon GIP wordt normaliter uitgescheiden door de K-cellen in de dunne darm na stimulatie door voedsel. In gezonde mensen is GIP de grootste bijdrager van het incretine-effect (sterker dan GLP-1), en het verhoogt dus de insulinesecretie. Het effect van GIP in mensen met Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) is echter sterk verminderd, in tegenstelling tot dat van GLP-1. Hierdoor heeft initieel de focus vooral op GLP-1 gelegen.Â
GIP is echter ook sterk betrokken bij het metabolisme van triglyceriden. In de directe postprandiale staat verhoogt het de doorbloeding van darmen en vetweefsel, en stimuleert de opslag van vetten. In de post-absorptie staat verhoogt het juist de mobilisatie van triglyceriden uit adipocyten. Verder remt GIP de voedselinname en vermindert het misselijkheid. Dit laatste is vooral erg interessant als we denken aan de combinatie met GLP-1 receptor agonisten, die juist vaak gepaard gaan met maag-darm bezwaren.
Gewichtsverlies
Het wordt echter complex als we kijken naar het effect van GIP op gewicht. GIP-receptor knockout muizen zijn obees, echter mensen met inactiverende mutaties van de GIP-receptor zijn slanker. Zowel stimulatie als remming van de GIP-receptor geeft gewichtsverlies, en identiek in de effect grootte. Hoe dit exact verklaard kan worden is nog onduidelijk, maar wel is uit dierstudies bekend dat agonisten op andere neuronen aangrijpen dan antagonisten.
GIP agonisme
Tirzepatide, een GLP-1/GIP co-agonist, geeft sterker gewichtsverlies vergeleken met semaglutide, een GLP-1 ‘mono-agonist.’ Er zijn echter studies die suggereren dat tirzepatide geen echte co-agonist is, maar een GLP-1 super-agonist (wegens selectieve bias op de GLP-1 receptor).
In een studie met een GIP-agonist van Novo Nordisk (NN0480-0389) werd minimale verbetering van HbA1c en gewicht gezien, en het effect op gewicht bleef bestaan bij combinatie met semaglutide. Een GIP-agonist van Lilly (macupatide) laat ongeveer hetzelfde gezien: verbetering van HbA1c en gewicht met monotherapie, en in combinatie met de GLP-1 receptor agonist dulaglutide, gaf macupatide nog extra gewichtsverlies. Ook werd in clamp-studies een verhoogde insuline gevoeligheid en bèta-cel functie gezien met macupatide (zowel bij mono- als combinatietherapie).
GIP antagonisme
Een specifiek GIP-receptor blokkerend antilichaam laat in muizen gewichtsverlies zien, boven op behandeling met liraglutide of dulaglutide. In studies met primaten lijkt dit deels te komen door sterke afname in voedselliname, ook bovenop GLP-1 therapie. Dit antilichaam is nu gecombineerd met gemodificeerd GLP-1, wat leidt tot het bispecifiek molecuul maritide. Fase 1 studies laten fors gewichtsverlies zien, en resultaten van fase 2 studies volgen zeer binnenkort.
Conclusie
Ondanks de uitgebreide discussies is er nog geen echte consensus over hoe we met GIP moeten omgaan. Wat het onderzoek met GIP ook bemoeilijkt is dat muizen heel anders lijken te reageren dan mensen. Voor nu worden beide invalshoeken verder uitgewerkt, en zullen er ongetwijfeld nog vele discussies over volgen.
