COMBINE: de kracht van het combineren

Met de komst van 1x per week insuline en de reeds aanwezige 1x per week GLP-1 receptor agonisten, ligt er een logische combinatie voor de hand. Novo Nordisk is hierop ingegaan, met de combinatie van insuline icodec en semaglutide: IcoSema. Op de EASD 2024 werden de resultaten gepresenteerd van 3 van de 4 fase 3 COMBINE studies. 

COMBINE 1: IcoSema versus Insuline Icodec

COMBINE 1 onderzocht IcoSema in vergelijking met alleen insuline Icodec bij 1.291 mensen met Type 2 Diabetes (T2D) die niet goed gereguleerd waren met basale insuline. Het primaire eindpunt was het aantonen van superioriteit met betrekking tot HbA1c verlaging. IcoSema bleek effectiever in het verlagen van HbA1c (met 1,6% vs. 0,9% bij Icodec alleen; beiden met een baseline HbA1c van 8.2%). Bovendien verbeterde IcoSema de Time In Range (75.9% bij IcoSema versus 61.9% bij Icodec), en leidde het tot gewichtsverlies (-3,7 kg versus een gewichtstoename van +1,9 kg bij Icodec).

Ook de insulinedosering was lager met IcoSema (182 eenheden per week) dan bij Icodec (355 eenheden). Wat betreft veiligheid waren er aanzienlijk minder hypoglykemie-incidenten met IcoSema (7,1% van de patiënten ervoer ernstige of klinisch significante hypoglykemie versus 20,8% bij Icodec). Niet onverwacht geeft IcoSema wel significant vaker gastro-intestinale bijwerkingen.

COMBINE 2: IcoSema versus Semaglutide

In COMBINE 2, met 683 deelnemers, werd IcoSema vergeleken met semaglutide 1.0 mg bij patiënten die onvoldoende baat hadden bij GLP-1 receptoragonisten (RA). Ook hier was het primaire eindpunt het aantonen van superioriteit m.b.t. HbA1c verlaging. IcoSema leidde tot een significant grotere HbA1c-daling (1,4% vs. 0,9%). Er werd een lichte gewichtstoename gezien bij IcoSema (+0,8 kg), en enige afname bij semaglutide (-3,7 kg). Het aantal hypoglykemie-incidenten was vergelijkbaar tussen de groepen, met zeer lage percentages ernstige gevallen (3,5% voor IcoSema versus 3,8% voor semaglutide). Gastro-intestinale bijwerkingen waren opvallend laag, waarschijnlijk omdat patiënten al reeds op GLP-1 receptor agonisten waren ingesteld.

COMBINE 3: IcoSema versus Basale-Bolus Behandeling

COMBINE 3 vergeleek IcoSema met de traditionele basale-bolus insulinebehandeling (insuline glargine + insuline aspart) bij 679 patiënten. De HbA1c-reductie was vergelijkbaar tussen beide groepen, wat non-inferioriteit van IcoSema bevestigde (-1,47% versus -1,4%, gemiddelde baseline HbA1c was 8.3%). Bij de secundaire eindpunten liet IcoSema een significant lagere Time Below Range zien op CGM-data (0.2% versus 0.5%), en was er gewichtsverlies (-3,6 kg) ten opzichte van de gewichtstoename bij de basaal-bolusgroep (+3,2 kg). Ook verlaagde IcoSema de benodigde insulinedosis aanzienlijk (196 eenheden per week vs. 466 eenheden per week bij basale-bolus). Patiënten die IcoSema gebruikten, rapporteerden een hogere tevredenheid over hun behandeling. Wat betreft veiligheid was de incidentie van hypoglykemie lager bij IcoSema (10,0%) dan bij basale-bolusbehandeling (58,5%).

Conclusie

De COMBINE studies laten zien dat het combineren van 1x per week insuline en GLP-1 receptor agonisten sterke en gunstige effecten hebben op HbA1c, gewicht en het optreden van hypoglykemieën. Deze data lagen redelijk in de lijn der verwachting, aangezien combinatietherapie van 2 sterke middelen ongetwijfeld sterker werkt dan monotherapie. De charme en de kracht liggen echter in het gecombineerd toedienen: 1 injectie per week voor zowel insuline als GLP-1. Dit werd door patiënten zeer positief ervaren, zeker als het een basaal-bolus schema vervangt.

Er is wel een mogelijk nadeel te bedenken bij een gefixeerde combinatie. Bij een gemiddelde insuline weekdosering van 196 U bij COMBINE 3 zal er ‘maar’ 0,56 mg semaglutide gegeven worden (concentratie per mL is 700 U Icodec / 2 mg semaglutide). De SUSTAIN-6 cardiovasculaire uitkomst trial laat zien dat deze dosering minder sterk is in het verlagen van major adverse cardiovascular events. In dat licht valt er wat voor te zeggen om semaglutide 1.0 mg los te spuiten.

Al met al is IcoSema een zeer interessante keuze qua gebruiksgemak, maar of het optimale van de GLP-1 component benut wordt is nog maar de vraag.