Zowel SGLT2-remmers en mineralocortocoïde-receptorantagonisten verminderen de urine albumine-creatinine-ratio (UACR) via verschillenede mechanismen en geven daarbij een belangrijke renale- en cardiovasculaire bescherming bij patiënten met chronische nierschade (CNS) met en zonder type 2 diabetes. Hyperkaliëmie, dat het risico op hartritmestoornissen en overlijden verhoogt, beperkt echter het gebruik van mineralocorticoïde receptorantagonisten, zeker in combinatie met renine-angiotensine-aldosteronsysteemremmers. In de Fidelity-analyse waarin de niet-steroïde mineralocorticoïde-receptorantagonist finerenon werd gecombineerd met geoptimaliseerde RAAS-blokkade en een serumkaliumconcentratie van ≤4.8 mmol/L kwam hyperkalïemie vaker voor (14.0% vs. 6.9% in de placebogroep). Een interessante recente bevinding suggereert dat SGLT2-remmers het risico op ernstige hyperkaliëmie verminderen bij mensen met diabetes type 2 met een hoog cardiovasculair risico of met chronische nierziekte zonder het risico op hypokaliëmie te verhogen1. Deze reductie werd eveneens gezien bij gebruik van een mineralocorticoïde receptorantagonist of RAAS-remmer. Gezien bovenstaande is het dus interessant om te zien of de werking van de SGLT2-remmer en mineralocorticoïde receptorantagonisten elkaar versterken in het verminderen van albuminurie én of hypekaliëmie minder vaak voorkomt bij gecombineerd gebruik van beide middelen.
Op de EASD 2022 werd een studie gepresenteerd dat de werkzaamheid en veiligheid van de SGLT2-remmer dapagliflozine en de mineralocorticoïde receptorantagonist eplerenon alleen en in combinatie bij patiënten met CNS met en zonder diabetes type 2 onderzocht.2
Onderzoek en methodes
Het betrof een gerandomiseerde open-label cross-over studie bij patiënten met urinaire albumine-excretie ≥100 mg/24 uur, eGFR 30-90 ml /min/1,73m2 die maximaal getolereerde stabiele doses ACE-remmer (ACEi) of angiotensinereceptorblokker (ARB) hadden gekregen. Patiënten werden toegewezen aan behandelingsperioden van 4 weken met dapagliflozine 10 mg / dag, eplerenon 50 mg/dag of de combinatie in willekeurige volgorde, gescheiden door wash-outperioden van 4 weken. Primaire uitkomst was verandering in UACR tussen behandelingen. Secundaire uitkomst was de procentuele verandering in 24-uurs UACR ten opzichte van baseline. Ook werd er gekeken naar het ontstaan van hyperkaliëmie.
Resultaten
Van de 57 gescreende patiënten werden er 46 willekeurig toegewezen aan de 3 onderzoeksarmen (gemiddelde eGFR 58,1 ml/min/1,73 m2 , mediane UACR 401 mg/g), van wie er 32 diabetes type 2 hadden en 14 geen diabetes. Gemiddelde procentuele verandering ten opzichte van baseline in UACR na 4 weken behandeling met dapagliflozine, eplerenon en dapagliflozine-eplerenone behandeling was -19,6% (95%CI -34,3, -1,5), -33,7% (95%CI -46,1, -18,5) en -53,0% (95%CI -61,7, -42,4; p<0,001 vs dapagliflozine; p=0,0127 vs eplerenon). De verandering in UACR na 4 weken behandeling met dapagliflozine-eplerenon was vergelijkbaar bij patiënten met diabetes type 2 (-54,5% [95%CI -64,6, -41,5]) en zonder diabetes (-49,1[95% -65,1, -28,2]). UACR-verandering tijdens de behandeling met dapagliflozine of eplerenon correleerde niet met UACR-verandering tijdens dapagliflozine-eplerenon (respectievelijk r = -0,13; p = 0,473; r = -0,08; p = 0,658). Hyperkaliëmie werd vaker gemeld met eplerenon (N=8, [17,4%]) in vergelijking met dapagliflozine (N=0, [0%]), of dapagliflozine-eplerenon (N=2, [4,3%]; Pbetween-groups=0.0033).
Conclusie en relevantie voor de praktijk
Het combineren van dapagliflozine met eplerenon resulteerde in een robuust additief UACR-verlagend effect dat vergelijkbaar was tussen patiënten met en zonder diabetes type 2. De bijwerking hypekaliëmie lijkt eveneens minder vaak voor te komen dan bij mono-therapie met een mineralocorticoïde receptorantagonist. Een grotere studie in deze populatie is nodig om de werkzaamheid en veiligheid op lange termijn van gecombineerde SGLT2-remmer en MRA-behandeling te bevestigen, maar deze resultaten zijn veel belovend.
Referenties
- Neuen BL, et al. Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and Risk of Hyperkalemia in People With Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis of Individual Participant Data From Randomized, Controlled Trials. Circulation. 2022 May 10;145(19):1460-1470.
- Provenzano M, et al. Albuminuria lowering effect of dapagliflozin, eplerenone and their combination in patients with chronic kidney disease a randomised cross-over clinical trial.
