De behandeling van obesitas en/of type 2 diabetes lijkt binnenkort aanzienlijk te veranderen met de komst van zogenaamde darmhormoon-co-agonisten (waaronder tirzepatide) als nieuwe geneesmiddelen voor deze indicaties. Door werkingsprofielen van meerdere gastro-intestinale hormonen binnen één enkel molecuul te combineren, bereiken deze nieuwe therapieën synergetische voordelen op gewicht en metabolisme van indrukwekkende omvang. Hun ontwikkeling, werkingsmechanismen en klinische effecten worden breed uitgemeten op internationale congressen, en ook op aanstaande 59ste Annual Meeting van de EASD in Hamburg (2-6 oktober) zal er weer ruim aandacht zijn voor “anti-obesitas medicatie”.
Van preventie naar behandeling
De toenemende prevalentie van obesitas behoort tot de belangrijkste volgezondheidsproblemen van dit moment, en vraagt om preventieve strategieën om gerelateerde gezondheidsproblemen (w.o. type 2 diabetes [T2DM] en cardiovasculaire ziekte) en economische kosten de kop in te drukken. In het Nationaal Preventie-akkoord zijn maatregelen afgesproken w.o. het stimuleren van gezond eten, het aantrekkelijker maken van sporten en bewegen, en zorgen voor een gezondere (eet)omgeving. Helaas hebben dit soort inspanningen tot op heden weinig effect gehad, en het bewijs voor het gebruik van effectief economisch beleid om obesitas te voorkomen blijft helaas beperkt.
Wanneer primaire preventie van overgewicht/obesitas niet slaagt is behandeling geïndiceerd. Een moderne benadering de behandeling van obesitas erkent de multifactoriële determinanten van gewichtsregulatie en de gezondheidsvoordelen die reeds zichtbaar zijn bij “slechts” 5% gewichtsverlies. Ook in de nieuwste 2023 ADA richtlijn is er meer nadruk op gewichtsbeheersing, als onderdeel van een holistische benadering in T2DM-management (link).
De basis van gewichtsverlies is en blijft levensstijl; dat wil zeggen een combinatie van voedingsadviezen waar men zich praktisch aan kan houden, een gedetailleerd beweegvoorschrift, en ondersteuning bij gedragsverandering. De nieuwe richtlijn “Overgewicht en Obesitas” (link) geeft hulp-/zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met obesitas uitstekende handvaten voor de ondersteuning op dit gebied. Maar helaas leidt in vrijwel elk onderzoek, alsmede in de praktijk, leefstijlbehandeling op zichzelf doorgaans tot slechts een bescheiden gewichtsverlies, dat moeilijk vol te houden is voor veel patiënten. Waarom is dat zo, en wat kunnen we daar aan doen?
Obesitas is een chronische ziekte
Een handvol landen en organisaties (waaronder de WHO) hebben obesitas inmiddels erkend als een chronische ziekte. Het centrale argument dat obesitas definieert als chronische ziekte (i.p.v. als een risicofactor) is diens specifieke pathofysiologie die leidt tot vetophoping en vervolgens het in stand houden (of “verdedigen”) ervan. Verschillende homeostatische neuro-endocriene mechanismen spelen hierbij een rol, die gezamenlijk gewichtsverlies belemmeren en gewichtstoename bevorderen. Het gaat o.a. om vermindering van energieverbruik, toename in hongergevoel, minder verzadiging, en verandering in insulinegevoeligheid en vetcelaantallen die vetopslag stimuleren. Deze biologische veranderingen kunnen verklaren waarom gedragsinterventies op de korte termijn vaak onvoldoende zijn voor gewichtsverlies op de lange termijn (ook wel bekend als het “jojo-effect”). De toenemende erkenning van obesitas als een chronische ziekte draagt positief bij om de algemene gedachte te destigmatiseren dat obesitas het gevolg is van onvoldoende zelfdiscipline. Het biedt daarnaast een raamwerk voor zorgverleners en verzekeringsmaatschappijen om effectieve interventie-programma’s op te zetten en bevordert o.a. financiering voor fundamenteel en klinisch onderzoek. De toegenomen kennis over de neuroendocriene pathofysiologie heeft daarnaast geleid tot een zoektocht naar complementaire (veelal farmacologische) behandelstrategieën die de effectiviteit en duurzaamheid van leefstijlinterventies kunnen verbeteren.
Darm-hormonen als therapeutisch target
Inspanningen van onderzoekers en farmaceutische bedrijven hebben de afgelopen jaren verschillende “nutriënt-gestimuleerde” hormonen geïdentificeerd als regulatoren van energie- en glucosehomeostase, voornamelijk afkomstig uit het maagdarmkanaal en pancreas. Deze hormonen blijken een rol te spelen in de pathogenese van obesitas, alsmede in het jojo-effect. Tevens zijn ze een van de vele factoren die de gunstige veranderingen in eetgedrag, gewicht en metabolisme na bariatrische (metabole) chirurgie verklaren. Dit (darm)hormoonsysteem biedt inmiddels bewezen therapeutische opties voor de behandeling van obesitas en aan obesitas gerelateerde ziekten, waaronder T2DM. Het therapeutisch nabootsen van deze hormoonacties richt zich op het ontwikkelen van moleculen die interactie aangaan met een of meerdere G-protein-gekoppelde receptoren, waaronder GLP-1, GIP, PYY, amyline, oxyntomoduline, en glucagon-receptoren. Deze hormoon-gebaseerde therapieën worden inmiddels uitgebreid ontwikkeld als “anti-obesitas medicatie” voor zowel patiënten met als zonder T2DM.
De doorontwikkeling van GLP-1RA’s
GLP-1 receptor agonisten (RA’s), geïntroduceerd in 2005, kennen een historie van aanzienlijk en voor velen onverwacht succes. Voortdurende ontwikkeling van nieuwe GLP-1RA-moleculen resulteert in toenemende effectiviteit t.a.v. glykemische controle en gewichtsverlies voor patiënten met T2DM, van exenatide tot designer moleculen, waaronder liraglutide, dulaglutide en semaglutide. In 2016 was liraglutide de eerste verbinding binnen de GLP-1RA-klasse die de potentie toonde om cardiovasculaire complicaties te voorkomen in zeer hoog-risico patiënten met T2DM; de meeste andere GLP-1RA-verbindingen vertoonden vervolgens vergelijkbare glucoseonafhankelijke voordelen. Evenals bij SGLT2-remmers is er nu toenemend bewijs dat GLP-1RA’s over voordelen beschikken die buiten de Diabetologie zijn gelegen. GLP-1RA’s worden inmiddels op steeds groter wordende schaal ingezet bij non-diabetespatiënten met obesitas en overgewicht met gewichts-gerelateerde co-morbiditeiten.
GLP-1RA’s voor obesitas
GLP-1RA’s hebben al vele jaren een gevestigde rol als glucose-verlagend medicijn bij de behandeling van T2DM. Op basis van hun “bijwerking” gewichtsverlies (o.a. via stimulering van verzadiging) hebben GLP-1RA’s inmiddels ook een plaats in de farmacologische behandeling van obesitas. Het verminderen van het lichaamsgewicht bleek dosis-afhankelijk, en hogere doseringen van de voor T2DM bekende GLP-1RA-verbindingen liraglutide en semaglutide werden afgelopen jaren succesvol doorontwikkeld als anti-obesitas medicijn voor non-diabetes patiënten. De twee verschillende indicaties van dezelfde stof in andere doseringen leidt in de praktijk soms tot verwarring in de (merk)naamgeving van de producten. Liraglutide heet in de 1.8mg-dosering voor T2DM behandeling Victoza, en in de 3.0mg dosering voor obesitas Saxenda. Semaglutide heet in de 1.0mg dosering voor T2DM behandeling Ozempic, en in de 2.4mg dosering voor obesitas Wegovy.
Liraglutide (3.0mg; Saxenda) ontving met 6-8% gewichtsverlies in de SCALE-Obesity and Prediabetes en SCALE-Diabetes studies als eerste GLP1-RA in 2014 goedkeuring voor behandeling van obesitas. Hoewel een dergelijk gewichtsverlies klinisch betekenisvol is en de ernst van comorbide ziekten kan verbeteren, wordt dit effect als beperkt beschouwd, zeker als het wordt afgezet tegen de effectiviteit van bariatrische chirurgie (20-30% gewichtsverlies). De effectiviteit van Saxenda is derhalve voor velen nog niet overtuigend voor de klinische praktijk. Een effectievere en interessante optie lijkt subcutaan semaglutide (2.4mg; Wegovy), met een gewichtsverlies van 10-17% in obesitas en 9.6% in T2DM-patienten met obesitas. De Wetenschappelijke Adviesraad adviseert het Zorginstituut op zeer korte termijn over het al dan niet vergoeden van Wegovy uit het basispakket van de zorgverzekering (link).
Orale GLP-1RA’s
De ontwikkeling van orale GLP-1RA-preparaten breidt de aantrekkingskracht van deze therapie uit naar een subgroep patiënten die traditioneel injecties mijdt. De ontwikkeling van orale peptide-GLP-1RA-therapie verdient lof. De uitdagingen bij de ontwikkeling van orale peptide-therapie wordt geïllustreerd door het feit dat het tot nu toe niet is gelukt om een orale formulering van insuline te produceren, sinds de ontdekking ervan in 1921. De voornaamste kwestie is gelegen in het feit dat het maag-darmkanaal proteasen produceert die peptiden/eiwitten enzymatisch afbreken, waardoor absorptie van het molecuul in relevante hoeveelheden wordt beperkt.
De ontwikkeling van het eerste orale GLP-1RA-preparaat (semaglutide 14mg; Rybelsus) werd mogelijk gemaakt door de absorptieversterker SNAC, dat de opname door het maagslijmvlies vergemakkelijkt. Desalniettemin is de biologische beschikbaarheid van oraal ingenomen semaglutide slechts 1% of minder. Om dit te bereiken, moet semaglutide op een lege maag met 120 mL water worden ingenomen en dient de inname van maaltijden, vloeistoffen of andere medicatie vervolgens met minimaal 30 minuten te worden uitgesteld. In het fase-3-programma (PIONEER) resulteerde orale semaglutide in effectieve glykemische controle en gewichtsreductie die vergelijkbaar was met de subcutane GLP-1RA’s. En evenals bij het gebruik van hogere doseringen subcutane GLP-1RA’s voor obesitas (Saxenda en Wegovy), toont recente data dat hogere doseringen semaglutide per os (25/50mg) tot verdere verlaging van het HbA1c en lichaamsgewicht leidt in patiënten met T2DM en/of obesitas (link).
Een beperking die vaak wordt vernomen over orale semaglutide is de strikte doseringsvoorwaarde; het is vaak niet praktisch om het in strikt nuchtere toestand met een afgemeten hoeveelheid water in te nemen. Kleine non-peptidemoleculen die de GLP-1-receptor activeren, zouden een oplossing kunnen zijn om deze restrictie te overwinnen. Dergelijke moleculen worden namelijk niet afgebroken door enzymen en kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen zonder verlies aan effectiviteit. Hoewel deze methode nog niet zo lang geleden voor onmogelijk werd gehouden, zijn dergelijke moleculen nu toch ontworpen en geoptimaliseerd op basis van een beter begrip van hun interactie met de GLP-1 receptor. Een recente fase-2-studie met orfoglipron in obesitas (NEJM 2023), in combinatie met een simultane publicatie in Lancet van een vergelijkbare fase-2-studie met dit medicijn in T2DM, vormt een nieuwe mijlpaal in de ontwikkeling van GLP-1-therapie. Tevens zijn er meerdere andere non-peptide-GLP-1RA-moleculen voor oraal gebruik in ontwikkeling, waaronder danuglipron (tweemaal daags) en PF-07081532 (eenmaal daags), met hoopgevende fase-1-resultaten.
Deze orale non-peptide-GLP1-RA’s kunnen −bij mogelijke goedkeuring op termijn− een uitermate concurrerend alternatief zijn voor injecteerbare GLP-1RA’s en orale semaglutide, met als belangrijk voordeel dat er minder belastende voorzorgsmaatregelen nodig zijn om na orale toediening een hoge biologische beschikbaarheid te bereiken. Het theoretische verschil tussen de effecten van deze nieuwe moleculen t.o.v. de bekende peptide-GLP-1RA’s (b.v. al dan niet selectieve opname in hersengebieden betrokken bij regulatie van voedselinname) dient nauwkeurig te worden onderzocht en moet gecorreleerd worden aan werkzaamheid en bijwerkingen.
Op dinsdag 3 oktober is er op de EASD een speciale Short Oral presentatie-sessie over deze nieuwe orale GLP-1RA’s (SO 43 Small molecules to combat a large disease).
De darmhormoon-co-agonisten revolutie
Het succes van het “GLP-1-verhaal” onderstreept het concept van farmacotherapie gebaseerd op darmhormonen. GLP-1 is echter slechts één van de vele tienstallen peptide-hormonen afkomstig uit het maagdarmkanaal die betrokken zijn bij het reguleren van metabolisme en eetlust. In de zoektocht naar verbeterde metabole werkzaamheid en extra therapeutische voordelen op lichaamsgewicht hebben onderzoekers en farmaceutische bedrijven zich tot darmhormoon co-/multi-agonisten gewend.
De meeste co-/multi-agonisten in ontwikkeling hebben een unimoleculair peptide-ontwerp, waarbij het skelet gebaseerd is op de sequentie van één hormoon, en het molecuul verder wordt gemodificeerd om de gewenste co-agonistische activiteiten toe te voegen en de farmacokinetiek te verbeteren. Gewoonlijk activeren deze nieuwe moleculen primair de GLP-1-receptoren, plus extra receptoren; meest prominent die voor GIP, glucagon en amyline. Het proces van het ontwikkelen van uni-moleculaire agonisten is een enorme uitdaging en verdient lof; het vraagt om een nauwkeurig begrip van de geoptimaliseerde verhoudingen van elke bijdragende moleculaire entiteit, en brengt potentiële complexiteit met zich mee bij het interpreteren van onverwachte bijwerkingen. Meerdere recente data illustreren echter de belofte van de vele co-/multi-agonisten, die inmiddels ver gevorderd zijn in hun klinische ontwikkeling; hieronder een selectie.
“Twincretin”: GLP-1-GIP (tirzepatide)
Het nastreven van GIP-receptor agonisme als toevoeging aan GLP-1-therapie voor de behandeling van obesitas en T2DM werd initieel met scepsis bekeken, aangezien het insulinotrope effect van GIP verminderd is bij patiënten met T2DM. Maar de ontwikkeling van het molecuul tirzepatide (merknaam: Mounjaro), dat bindt aan zowel GLP-1- áls GIP-receptoren, bewijst het ongelijk van deze gedachte. Tirzepatide lijkt op zeer korte termijn de behandeling van T2DM en/of obesitas te gaan revolutioneren. In het in 2021-2022 gepubliceerde fase-3 programma (SURPASS) resulteert tirzepatide behandeling namelijk in imposante glucoseverlaging in T2DM patiënten; HbA1c reducties van -1.5 tot -2.0% versus placebo. Tirzepatide bleek zelfs superieur versus semaglutide 1.0mg (Ozempic) m.b.t. HbA1c- en gewichtsreductie (relatief verschil tot -5.5kg) in SURPASS-2.
In non-diabetes patiënten met obesitas zijn de resultaten zo mogelijk nog indrukwekkender. In de SURMOUNT-1 studie bereikte tirzepatide behandeling gedurende 72 weken een gewichtsverlies van gemiddeld 21% met de hoogste dosis (15mg), met een vergelijkbaar bijwerkingenprofiel als hoge doses semaglutide. Recente data van SURMOUNT-2 toont met 12% gewichtsverlies versus placebo in obese patiënten met T2DM een iets mindere effectiviteit op gewicht in deze populatie, wat in lijn is met gewichtsreductie data met GLP-1RA’s. Op de EASD 2023 is er ruim aandacht voor tirzepatide, met o.a. een Oral Presentation-sessie op dinsdag 3 oktober (OP 01 Tirzepatide: all things must SURPASS), en de gedetailleerde resultaten van SURMOUNT-4 op donderdag 5 oktober (News Release).
“Triple-G”: GLP-1-GIP-Glucagon (w.o. retatrutide)
Maar mogelijk wordt tirzepatide over niet al te lange tijd alweer rechts ingehaald, want de GLP-1-/GIP-/glucagon-RA retatrutide klopt aan de deur in een recente fase-2 studie. Hoewel het idee om glucagon-RA bij patiënten met obesitas en/of T2DM voor te schrijven op het eerste gezicht contra-intuïtief lijkt op basis van diens hyperglykemische effecten, is het principe voor het opnemen van glucagon in de combinatiemoleculen gebaseerd op verdere afname van de energie-inname en het verhogen van het energieverbruik, waardoor de werkzaamheid t.o.v. duale GLP-1-/GIP-RA’s (zoals tirzepatide) mogelijk verder verbetert. Verschillende GLP-1-/glucagon-RA’s (b.v. cotadutide en mazdutide) en GIP-/GLP-1/glucagon-RA’s zijn momenteel in klinische ontwikkeling. Recente fase-2-data suggereert inderdaad aanvullende effectiviteit; retatrutide resulteert in gemiddeld 24.2% gewichtsverlies na 48 weken in obesitas (wat de effectiviteit van bariatrische chirurgie begint te benaderen; link), en ~2.0% HbA1c-reductie en ~17% gewichtsreductie met de hoogste dosering (12 mg) in T2DM (link). De Oral-Presentations over de klinische effecten van GLP-1-/glugacon-RA’s en de “Triple-G” retatrutide op de EASD 2023 op dinsdag 3 oktober zullen goed bezocht worden (OP 10 Activating two or three G´s; one of us is lonely).
Amyline – het vergeten hormoon?
Recente data toont nu ook positieve effecten van het toevoegen van een ander interessante molecuul cagrilintide aan de GLP-1RA semaglutide in de dosering 2.4mg (CagriSema). Cagrilintide is een langwerkende amyline-analoog, heeft structureel gelijkenis met natuurlijk amyline (gesecerneerd samen met insuline uit β-cellen) en is ook als monotherapie in ontwikkeling voor obesitas. Cagrilintide remt de voedselinname en postprandiale glucagonsecretie. Ook vertraagt het de maaglediging. Cagrilintide is opvallend genoeg niet alleen een amyline-RA, maar bindt en activeert ook calcitonine-receptoren. Daarmee heeft het duale eigenschappen die nader onderzocht worden, omdat effecten/bijwerkingen kunnen verschillen ten opzichte van de kortwerkende amyline-analoog pramlintide, dat geregistreerd is voor T1DM en T2DM behandeling in de Verenigde Staten. De gunstige klinische effecten op HbA1c (-2.2%) en gewicht (-15.6%) in een kleine fase-2-studie met CagriSema (link), doet uitzien naar de resultaten van het lopende fase-3-programma (REDEFINE) in obese patiënten met én zonder T2DM.
Controverse
Bovenstaande nieuwe “anti-obesitas medicijnen” zijn niet zonder controverse. Veel zorgverleners met een voorschrijf-bevoegdheid kunnen belemmeringen ervaren bij het voorschrijven ervan bij (vooral) non-diabetes patiënten. Sommige artsen zijn mogelijk nog steeds (ten onrechte; zie boven) van mening dat zwaarlijvige patiënten de wilskracht moeten hebben om minder te eten, terwijl anderen zich misschien zorgen maken over veiligheid, werkzaamheid, kosten, verzekeringsdekking, of de noodzaak van langdurig gebruik. Sommigen zullen van mening zijn dat het voorschrijven van medicijnen tegen obesitas onze patiënten, de samenleving en onszelf een slechte dienst bewijst door obesitas te medicaliseren, een gevaarlijke dieetcultuur in stand te houden en het gewichtsstigma te versterken. Ondertussen zit de wereld om onze klinische praktijk niet stil. Er is een sterke toename van het aantal patiënten dat actief vraagt naar deze medicijnen, die op sociale media snel en effectief gewichtsverlies (quick fix) beloven en door beroemdheden worden gepromoot. Psychotherapeuten die met patiënten met obesitas werken beginnen al vragen te stellen of deze medicijnen het gewichtsverlies en de psychologische winst daarvan voor hun patiënten niet op gang zou kunnen brengen. De piek in de vraag naar GLP-1RA’s voor gewichtsverlies heeft zelfs geleid tot tekorten van deze medicijnen voor T2DM-patiënten, die hiervan afhankelijk zijn en moeten overschakelen op suboptimale glucose-verlagende alternatieven (link). Wat hiervan te denken? Het lijkt redelijk om van artsen die werken met patiënten met obesitas te verwachten dat ze een genuanceerd gesprek met hun patiënten kunnen voeren over de voordelen en risico’s van deze medicijnen, in een poging hen te helpen weloverwogen beslissingen te nemen over hun behandelopties voor gewichtsverlies. Deze nieuwe medicaties zijn enorm welkom in de strijd tegen obesitas en diabetes. Ik ben wel benieuwd hoe we ze in de praktijk zullen gaan inzetten.
Auteur
Marcel H.A. Muskiet, MD PhD
Internist in opleiding tot Endocrinoloog en Vasculair Geneeskundige
Amsterdam UMC, locatie VUmc, Amsterdam
Disclosures:
Adviseur/spreker voor AstraZeneca, Eli Lilly en Novo Nordisk.
