ADDRM 2020: Nieuw onderzoek naar oorzaak diabetesepidemie onder Zuid-Aziatische bevolking

Tijdens de 46ste ADDRM mocht arts-onderzoeker Maaike Straat (LUMC) de prof. dr. J. Terpstra Young Investigator Award in ontvangst nemen voor haar onderzoek naar de diabetesepidemie onder de Zuid-Aziatische bevolking. Hoe kan het dat een hoog percentage Zuid-Aziaten op jongere leeftijd en met een lagere BMI dan blanke diabetespatiënten gediagnostiseerd wordt met type 2-diabetes en eerder complicaties ontwikkelt? Deze vraag hoopt Straat te kunnen beantwoorden met haar onderzoek.

Verschil in fenotypen

Circa 20% van de wereldbevolking is van Zuid-Aziatische afkomst en vergeleken met andere etniciteiten hebben zij een hoger risico op de ontwikkeling van type 2-diabetes. Het karakteristieke fenotype van Zuid-Aziaten, gekenmerkt door een normaal BMI, een hoog percentage abdominaal vet en weinig spiermassa, verhoogt het risico op insulineresisitentie^1,2. Interessant is dat dit fenotype overeenkomsten heeft met de klinische presentatie van patiënten met hypercortisolisme, dat wordt veroorzaakt door verhoogde niveaus van het stresshormoon en glucocorticoïd (GC) cortisol. Chronisch hypercortisolisme leidt tot hyperglykemie en insulineresistentie en is geassocieerd met abdominaal overgewicht en verminderde spiermassa.^3,4 Opvallend is dat het cortisolniveau van Zuid-Aziaten juist aanzienlijk lager is vergeleken met blanke Kaukasiërs (205±78 versus 307±76 nmol/L, P = 0.008).⁵ Aangezien het cortisol-bindend globulineniveau niet verschilt, zou dit erop kunnen wijzen dat bij Zuid-Aziaten de GC-gevoeligheid verhoogd is.

Onderzoeksdoel

Doel van het onderzoek is om de GC-gevoeligheid te bepalen bij slanke jonge Zuid-Aziaten en blanke Kaukasiers. De veronderstelling is dat Zuid-Aziaten een hogere GC-gevoeligheid hebben vergeleken met blanke Kaukasiers met als gevolg een ongezonde vetdistributie en een ongunstig metabool fenotype (zie figuur).

Hypothese. De bijnier produceert cortisol dat invloed heeft op verschillende metabole organen, zoals de lever, alvleesklier, skeletspieren en vetweefsel, om metabole processen te reguleren. Bij blanke Kaukasiërs zorgt de afscheiding van cortisol voor glucose, aminozuur en lipide homeostase. Bij Zuid-Aziaten leidt verhoogde GC-gevoeligheid in deze metabole organen tot verhoogde respons op cortisol. Dit resulteert in hyperglykemie, spierverspilling en abdominale obesitas. Dit zou gedeeltelijk het ongezonde metabole fenotype van Zuid-Aziaten kunnen verklaren.

Studieopzet

In het onderzoek worden 20 jonge, slanke mannen geïncludeerd zonder diabetes; 10 van hen hebben een Zuid-Aziatische afkomst en 10 een blanke Kaukasische (18-35 jaar oud, BMI 18-25 kg/m²). Deze studie omvat drie opeenvolgende studiedagen:

• Op dag 1 verzamelen de deelnemers speeksel direct na het ontwaken en op vaste tijdstippen gedurende de dag (9.00, 16.00, 20.00 en 24.00 uur) om de cortisol ontwaakresponse en het dagritme van cortisol te beoordelen. Daarnaast verzamelen ze 24-uurs urine voor bepaling van de totale dagelijkse cortisoluitscheiding.
• Op dag 2 komen de deelnemers nuchter in het LUMC. Om exact 8.00 uur wordt bloed afgenomen om onder andere plasmacortisol, cortisolbindend globuline, adrenocorticotroop hormoon (ACTH), insuline, glucose en lipiden te bepalen. Daarnaast worden perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMC’s) geïsoleerd om verschillende experimenten op uit te voeren om de GC-gevoeligheid van deze cellen te bepalen. Met een klein haarmonster wordt de blootstelling aan cortisol op lange termijn beoordeeld. Ook wordt er een biopsie gedaan van abdominaal onderhuids wit vetweefsel om GC-responsieve genexpressie te meten en genen die betrokken zijn bij insulinesignalering. Met een Dexa-scan worden de vetmassa en -distributie bepaald. ‘s Nachts zullen de deelnemers een dexamethason suppressietest ondergaan, door het innemen van een zeer lage dosis (0,25 mg) dexamethason om 23.00 uur.
• De derde dag, na het nemen van de dexamethason, zullen de deelnemers weer nuchter bij het onderzoekscentrum aankomen. Daar wordt opnieuw om exact 8.00 uur bloed afgenomen. Ook worden PBMC’s geïsoleerd voor in vitro stimuleringsexperimenten en wordt opnieuw een wit vetbiopsie uitgevoerd.

Klinische relevantie

Om de verontrustende toename van type 2-diabetes onder de Zuid-Aziatische bevolking tegen te gaan is meer kennis nodig van de pathofysiologie. Deze studie is de eerste stap om een mogelijke rol van het GC-systeem uit te zoeken. Bovendien worden glucocorticoïden in de gezondheidszorg regelmatig gebruikt vanwege hun ontstekingsremmende effect. Verhoogde GC-gevoeligheid kan leiden tot een verhoogd behandelingseffect en tot het optreden van bijwerkingen bij lagere doseringen. Meer kennis over mogelijke etnische verschillen in GC-gevoeligheid is nodig voor een meer persoonsgerichte behandeling rondom het gebruik van corticosteroïden in de kliniek.

Referenties

1. Chandalia M, Lin P, Seenivasan T, et al. Insulin resistance and body fat distribution in South Asian men compared to Caucasian men. PLoS One 2007;2:e812.
2. Lear SA, Kohli S, Bondy GP, Tchernof A, Sniderman AD. Ethnic variation in fat and lean body mass and the association with insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4696-702.
3. Pivonello R, Isidori AM, De Martino MC, Newell-Price J, Biller BMK, Colao A. Complications of Cushing’s syndrome: state of the art. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2016;4:611-29.
4. Geer EB, Shen W, Gallagher D, et al. MRI assessment of lean and adipose tissue distribution in female patients with Cushing’s disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;73:469-75.
5. Straat, Rensen & Boon. Nog niet gepubliceerde pilotdata.