Ongeveer 25 jaar geleden was de toekomst van de behandeling van obesitas en type 2 diabetes gericht op eindorganen waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij de energiebalans en glucoseregulatie, waaronder hersenen, spieren, vetweefsel en pancreas. Tegenwoordig zijn de meest effectieve therapieën gericht op de darmen, waaronder chirurgische opties (o.a. Roux-en-Y gastric bypass) die aanhoudend gewichtsverlies en diabetesremissie kunnen veroorzaken. Daarnaast staan de farmacologische behandelingen onder de aandacht. Deze behandelingen kunnen verschillende signalen die uit de darm komen stimuleren of versterken (o.a. GLP-1 receptor agonisten (RA’s) en DPP-4 remmers). De zoektocht naar nieuwe geneesmiddelen binnen dit onderzoeksveld is ambitieus en volop in beweging, zo bleek tijdens de sessie ‘Novel Therapies’ op de EASD 2021.
Nieuwe therapieën voor obesitas en metabole ziekten
Een beproefd en bewezen concept in de behandeling van type 2 diabetes en obesitas is farmacotherapie, gebaseerd op basis van darmhormonen. Het maagdarmkanaal is de bron van tal van factoren, voornamelijk peptiden, die de darmmotiliteit en opname van voedingsstoffen reguleren. Tegelijkertijd spelen darmhormonen een belangrijke rol in het voorbereiden en activeren van andere organen (bijvoorbeeld de pancreas). Ze zorgen ervoor dat voedingsstoffen beschikbaar komen in de circulatie en initiëren (passende) contra-regulerende reacties, zoals verzadiging. Sommige van deze peptiden, met name GLP-1, maar ook GIP, oxyntomodulin en PYY, zijn belangrijke therapeutische doelen geworden. Begrijpen hoe en op welke plaats in het lichaam deze darmhormonen functioneren, hoe deze peptiden samen handelen in fysiologie en pathofysiologie, en hoe hieruit therapeutische consequenties kunnen worden getrokken is een spannend onderzoeksgebied. We hopen hiermee de complexe effecten van bariatrische chirurgie na te bootsen met uitzicht op effectievere behandeling van metabole ziekten, obesitas en non-alcoholische leververvetting/steatohepatitis (NAFLD/NASH).
GLP-1 receptor agonisten
Alle sinds 2005 goedgekeurde GLP-1 RA’s tonen effectiviteit in het verlagen van de glucosewaarden bij patiënten met type 2 diabetes, met verschillen tussen medicamenten (b.v. lang- versus kortwerkende moleculen) en individuen. Hun glucoseverlagende werking berust op directe stimulatie van glucose-afhankelijke insuline-secretie en deels op de remming van glucagon-secretie en vertraging van de maagontlediging. GLP-1 RA’s kunnen tevens gewichtsverlies induceren, welke voornamelijk wordt toegeschreven aan directe effecten op eetlust-regulerende neuronen in de hypothalamus, waaraan vagaal-gemedieerde effecten tevens kunnen bijdragen. De gewichtsreducerende effecten van GLP-1 RA’s bleken in nader onderzoek nog meer uitgesproken bij volwassenen met obesitas zonder type 2 diabetes. In 2015 werd de GLP-1 RA liraglutide 3.0 mg QD (Saxenda) goedgekeurd door de EMA als geneesmiddel dat samen met dieet en lichaamsbeweging kan worden gebruikt om het gewicht te beheersen bij volwassenen met obesitas of bij volwassenen met overgewicht en gewichtsgerelateerde complicaties. Eerder dit jaar keurde de FDA de GLP-1 RA semaglutide 2.4 mg QW (Wegovy) goed voor dezelfde indicatie.
GIP/GLP-1 dual-receptor agonist
In tegenstelling tot GLP-1 is er zeer weinig onderzoek verricht om GIP te ontwikkelen als een op zichzelf staand therapeutisch middel. Bij patiënten met type 2 diabetes heeft GIP weinig/geen effect op de insulinesecretie, wat leidde tot het concept van diabetes als een GIP-resistente conditie. Er is echter een verband tussen hyperglykemie en GIP-geïnduceerde insulinesecretie; normalisering van de glucosespiegel kan GIP-resistentie (gedeeltelijk) herstellen. Combineren van GIP met andere glucoseverlagende medicijnen lijken de therapeutische voordelen ervan te kunnen ‘ontgrendelen’.
De fysiologische en farmacologische effecten van GIP worden langzaam ontrafeld. Het meest in het oog springende effect is dat GIP de circulerende glucagonspiegels verhoogt onder omstandigheden van hypoglykemie, waarschijnlijk via directe effecten op alfacellen. Tevens activeert GIP de doorbloeding van vetweefsel en verhoogt het opname van glucose en vetzuren in vetweefsel in mensen. In tegenstelling tot GLP-1 heeft GIP geen invloed op de maaglediging en lijkt er geen remming op te treden van voedselinname, noch preklinisch, noch bij de mens. De indrukwekkende effecten op HbA1c en gewichtsreductie van de GIP/GLP-1 dual-receptor agonist tirzepatide in het fase-3 registratieprogramma (SURPASS-studies), stond dit jaar volop in de spotlight tijdens de EASD zoals we ook beschreven op diabetesgeneeskunde.nl, Tirzepatide: ‘twincretin’ in the spotlights.
Nieuw! GIP/GLP-1/glucagon tri-receptor agonist
Glucagon staat bekend als een hormoon dat wordt uitgescheiden door alfacellen en dat inwerkt op de lever om de glucose-output door de lever te verhogen, waardoor de glucosespiegels stijgen onder omstandigheden van hypoglykemie. Interessant is dat glucagon ook is erkend als een gewichtsregulerend hormoon. Acute toediening van glucagon remt de voedselinname, induceert het de lipolyse en verhoogt het energieverbruik bij de mens (een effect dat lijkt te worden gemedieerd door de lever via zowel FGF21 als FXR). Ondanks de veelbelovende effecten van glucagon op de regulering van het lichaamsgewicht, hebben de hyperglykemische effecten van glucagon bij knaagdieren en de mens de therapeutische ontwikkeling van glucagon-analogen voor obesitas of type 2 diabetes tot op heden verhinderd. Interessant genoeg resulteert gelijktijdige toediening van glucagon en GLP-1 in preklinisch onderzoek in gewichtsverlies dat verder gaat dan wat met GLP-1 alleen kan worden bereikt, terwijl de glucoseverlagende effecten van GLP-1 behouden blijven. Bovendien waren de lipidenprofielen in preklinische modellen sterk verbeterd in vergelijking met een GLP-1 RA, wat een mogelijk voordeel suggereert bij de behandeling van NASH. Deze bevindingen wekten aanzienlijke interesse om unimoleculaire combinaties van glucagon en GLP-1 te onderzoeken. Heden worden verschillende moleculen klinisch onderzocht (o.a. cotadutide). Of deze moleculen in staat zijn om GLP-1- en glucagon-activiteit in evenwicht te brengen, en daarmee hyperglykemie te voorkomen, zal uit nader klinisch onderzoek moeten blijken.
Nog nieuwer! Triple G
Tijdens de EASD 2021 werden de eerste (vroege fase) resultaten van een nog nieuwer concept binnen dit veld getoond: een uni-moleculaire GIP/GLP-1/glucagon tri-receptor agonist, ook wel ‘triple G’ genoemd. Conceptueel is het gebruik ervan drieledig: GLP-1 receptor-agonisme ondersteunt gewichtsverlies en insuline-secretie, glucagon receptor-agonisme activeert onafhankelijke, complementaire mechanismen voor gewichtsverlies (m.n. verhoging energieverbruik), en GIP receptor-agonisme buffert de glucagon-gemedieerde hepatische glucoseproductie verder via versterking van de insulinesecretie.
LY3437943 is een dergelijke nieuwe ‘triple G’ agonist, waarschijnlijk geschikt als toediening 1x per week. Tijdens de EASD 2021 werden van dit medicijn de eerste resultaten in preklinische studies (Dr. T. Coskun, Indianapolis, US) en een eerste studie met mensen (Dr. C.T. Benson, San Diego, US) getoond. Het molecuul lijkt qua ‘potentie-balans’ het meest gunstig uit te vallen richting GIP receptor-agonisme (respectievelijk 1,7- en 2,5-voudig minder krachtig bij de GLP-1R en glucagon-R, en 7-voudig krachtiger bij de GIP-receptor; allen in relatie tot endogene liganden). In cellen reguleerde LY3437943 de lipolyse van adipocyten en de glucose-output van hepatocyten. Acute behandeling remde dosisafhankelijk de maaglediging bij muizen, en verhoogde de glucose-afhankelijke insulinesecretie. Chronische behandeling verlaagde de voedselinname en het lichaamsgewicht met 45% in muizen, welke superieur was aan andere GIP- en GLP-1 RA’s.
Farmacologische en farmacodynamische resultaten hoopgevend in fase-1
In de eerste fase-1 gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie bij mensen werd de veiligheid en verdraagbaarheid van oplopende doses van LY3437943 onderzocht bij 45 gezonde vrijwilligers. De meest voorkomende bijwerkingen waren gastro-intestinaal, waaronder misselijkheid en braken (met hogere doses), meestal licht van ernst, welke optraden <4 dagen na toediening, en verdwenen binnen een week na aanvang. Een opvallende bevinding was een dosisafhankelijke verhoging van de hartslag (mogelijk samenhangend met de gastro-intestinale bijwerkingen, doch directe effecten kunnen niet worden uitgesloten) en verlagingen van de systolische bloeddruk. Er werd een dosisafhankelijke verhoging gezien van de nuchtere insuline en C-peptidespiegels, welke terugkeerden naar baseline op dag vijftien. Dosisafhankelijk gewichtsverlies was statistisch significant bij de drie hoogste doses versus placebo (tot 3,5 kg). VAS-score voor eetlust nam significant toe bij hogere doses, wijzend op verminderde eetlust.
Concluderend op basis van deze vroege-fase resultaten, lijkt triple G receptor-agonist LY3437943 een veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel te hebben dat overeenkomst met andere incretine-gebaseerde therapieën. De farmacologische en farmacodynamische resultaten zijn hoopgevend, en nadere evaluatie van de effectiviteit en veiligheid van LY3437943 in fase 2 studies met patiënten is gaande.
Stimuleren van darmhormoonsecretie
Daar waar het remmen van de afbraak van darmhormonen in 2006 resulteerde in de ontwikkeling van DPP4-remmers, wordt het concept van het verhogen van de secretie van darmhormonen ook therapeutisch onderzocht. Sterker, een combinatie van beide benaderingen zou theoretisch een nog krachtigere glucoseverlaging en wellicht ook gewichtsverlies mogelijk maken. Talloze receptoren reguleren de secretie van darmhormonen/-peptiden als reactie op voedingsstoffen, zoals vetzuren, aminozuren en koolhydraten. Ondanks een grote hoeveelheid inspanning die aan deze receptoren is besteed, zijn therapieën gebaseerd op dit principe tot dusverre weinig/niet succesvol gebleken. Echter, tijdens de EASD 2021 werden de resultaten van twee nieuwe moleculen op dit gebied getoond (de GPR119 agonist DA-1241 en de GPR40 agonist CPL207280), met voorzichtig hoopvolle resultaten in vroege-fase onderzoek.
GPR119 agonisten: hogere effectiviteit met een nieuw molecuul?
De belangstelling voor GPR119 nam enkele jaren geleden toe nadat bleek dat het de remmende effecten van 2-monoacylglycerolen op de voedselinname medieert. Bovendien wordt GPR119 in hoge mate tot expressie gebracht in entero-endocriene cellen in de darm en in eilandjes van Langerhans. Er zijn talrijke selectieve GPR119-agonisten ontwikkeld, en preklinische studies laten een consistent beeld zien: de moleculen induceren glucoseafhankelijke insulinesecretie en bescheiden verhogingen van GLP-1 en GIP-secretie, maar ze hebben weinig of geen effect op het lichaamsgewicht. Klinische studies werden uitgevoerd met inmiddels meer dan tien moleculen. Hoewel glucoseverlaging werd waargenomen, was de effect-grootte bescheiden, was de impact op GLP-1- en GIP-concentraties minimaal (<50%) en werd er geen significant gewichtsverlies waargenomen.
Interessant genoeg lijkt DA-1241 iets effectiever dan zijn voorgangers in een op de EASD gepresenteerde fase-1b, dubbelblinde placebo- en sitagliptine-gecontroleerde studie met 84 patiënten met type 2 diabetes (leeftijd 56.8 jaar, BMI 29.4 kg/m2). De behandelduur was 56 dagen. De geteste doses van DA-1241 waren veilig en werden goed verdragen; de meest voorkomende bijwerkingen waren mild, gasto-intestinaal van aard (misselijkheid, diarree, buikpijn), en verdwenen spontaan. Nuchtere glucosewaarden neigden naar verbetering voor alle DA-1241-doses, evenals glucosecurves na een mixed meal tolerantietest (verandering van baseline naar dag 56 iAUC0-4h: 25 mg: 18.5 ± 89.2, 50 mg: -5.1 ± 86.8, 100 mg: -38.6 ± 58.7, placebo: 34.4 ± 145.9, sitagliptine: -23.9 ± 132.8 mg/dL). In deze fase-1 studie was er tevens een neiging tot verbetering in HbA1c en lichaamsgewicht, welke nader onderzocht zullen worden in de verdere klinische ontwikkeling van dit medicijn.
GPR40 agonisten: hepatotoxiciteit versus effectiviteit
GPR40 agonisten zijn glucoseafhankelijke insuline-secretagogen waarvan later bekend werd dat ze ook de potentie hebben als GLP-1-secretagogen, wat de expressie van deze receptor op bètacellen en entero-endocriene cellen weerspiegelt. Eerste generatie GPR40-agonisten, zoals fasiglifam, zijn gedeeltelijke agonisten die in de kliniek een significante glucoseverlaging lieten zien, maar preklinisch noch klinisch de circulerende GLP-1-spiegels verhoogden. Er werd geen effect op het lichaamsgewicht waargenomen in klinische studies. De ontwikkeling van fasiglifam werd uiteindelijk stopgezet vanwege bezorgdheid over geneesmiddel-geïnduceerde hepatotoxiciteit. Onlangs zijn er volledige agonisten van de GPR40-receptor ontwikkeld. In preklinische onderzoeken lijken deze moleculen zeer sterke insuline- en incretine-secretagogen, resulterend in een 3- tot 5-voudige verhoging van de circulerende GLP-1 spiegels, evenals verhoging van PYY en GIP, en een sterke toename van de glucoseafhankelijke insuline-secretie. Ondanks aanzienlijke inspanningen vanuit de industrie zijn er tot op heden echter geen volledige GPR40 agonisten in klinische ontwikkeling gekomen.
Hepatotoxiteit; een eigenschap van alle GPR40 agonisten?
Lang werd gesuggereerd dat de lever-toxiciteit van fasiglifam een eigenschap was van de gehele klasse GPR40 agonisten, maar recente literatuur wijst op een molecuul-gerelateerde bijwerking. CPL207280 is een nieuwe GPR40 agonist, waarbij het molecuul op een dusdanige manier is aangepast dat het op theoretische basis geen leverschade zou veroorzaken. In een fase-1 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met 32 gezonde vrijwilligers werd het medicijn gedurende twee weken toegediend. CPL207280 bleek over het algemeen veilig en werd goed verdragen zonder ernstige bijwerkingen. Er werd geen verhoging van de geteste leverparameters (ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, bilirubine) waargenomen; een hoopvol klinisch begin dus voor de ontwikkeling van dit molecuul. De resultaten rechtvaardigen voor de onderzoekers het verder ontwikkelen van dit medicijn; een klinische studie met patiënten met type 2 diabetes mellitus is van start gegaan.
