Door: Dr. Bert Jan Potter van Loon (b.pottervanloon@olvg.nl)
Op het EASD waren er zowel klinische als basaal wetenschappelijke sessies over diabetische nefropathie. In dit overzicht zal ik proberen beide soorten sessies in hun context te plaatsen voor de clinicus practicus, die wil weten welke nieuwe ontwikkelingen gaan komen.
Allereerst wil ik kwijt dat de klinische interventies met name beperkt blijven, ook op dit congres, tot dieet ( natrium beperking), ACE-inhibitoren of angiotensine 2 receptor antagonisten, en bloeddruk behandeling.
Toch bracht dit congres wel enkele nieuwe aspecten:
Het is allang bekend dat vele patiënten met diabetes en nierinsufficiëntie niet het klassieke pad volgen van normoalbuminurie naar microalbuminurie naar proteïnurie en dan langzame daling van GFR tot uiteindelijk nierinsufficiëntie is bereikt. Dit doet vermoeden dat , met name bij T2DM, andere mechanismen spelen. Ook bij T1 DM blijkt bij 24 % van de patiënten uit de DCCT/EDIC studie, die na 19 jaar een GFR < 60 hadden, dit NIET voorafgegaan te worden door microalbuminurie (Molitch, Diabetes Care 2010; 33: 1536-1543, poster 1071 uit Italië)
Zo is ook op dit congres in de postersessies weer naar voren gekomen de relatie tussen metabool syndroom en nierfunctieverlies, en tussen adipositas en nierinsufficiëntie , nog voordat er sprake is van diabetes.
Interessant waren dan ook de mechanismen die dan leiden tot nierinsufficiëntie. Uit de nefrologische literatuur is reeds lang bekend dat achteruitgang van de nierfunctie veeleer gerelateerd is aan de mate tubulo-interstitiële ontsteking en vooral van fibrose , wat immers irreversibele schade weergeeft. De aandacht in een aantal basale sessies ging dan ook uit naar de mechanismen, die tot fibrose leiden. TGF-beta blijkt in vele studies een prikkel hiertoe te zijn, geluxeerd door o.a. inflammatie, hoge glucose of hypoxie.
In biopten van patiënten met diabetische nefropathie werd expressie van connexine-eiwiten tot 5 x verhoogd aangetroffen in de celwand. Deze connexine eiwitten zijn de verbinding tussen 2 tubuluscellen, die met een gap-junction met elkaar verbonden zijn en zo met elkaar kunnen communiceren en samenwerken. Verlies van gap-junctions door verkeerde positionering van de connexine-eiwitten ( in plaats van channels worden het hemi-channels) leidt tot verlies van cel-cel interactie. Als compensatie gaan de cellen ATP producerenen secerneren ( 5-10 x meer) via de hemi-channels, wat leidt tot verminderde cel-cel adhesie ( 5-10 x minder) ( PE Squires, Warwick, UK, abstract 201 ). De gedachte is dat deze initiële ATP productie een poging is alsnog te communiceren met de naastliggende cel, maar uiteindelijk leidt dit meer productie van IL-6 lokaal, fibronectine en collageen-1 en uiteindelijk tot celdood en fibrose ( CE Hills, Warwick, UK, abstract 202).
De expressie van (hemi-) connexines werd door TGF-beta gestimuleerd in vitro, maar de functie verminderde, wat overeenkomt met toename van niet functionele hemi-channels in plaats van functionele gap-junctions. Andere, vroegere, experimenten geven aan dat dit leidt tot verlies van cel-cel interactie en tot ontsteking.
TGF-beta leidt ook tot expressie van een aantal groeifactoren intracellulair, waaronder Set-7 lysine methyltransferase ( H Rodriguez, Australië, groep mark Cooper, abstract 200) , die een interactie aangaan met histonen, waardoor DNA van een aantal eiwitten gemakkelijker afgelezen wordt ( collageen-1, Ccl2, CTGF ), die betrokken zijn bij fibrosevorming. Door SET-7 uit te schakelen ( in Set-7 knock-out muizen) wordt de door glucose gemedieerde stijging in TGF beta niet verder vertaald in fibrosevorming. Het zoeken is nu naar stoffen, die kunnen interfereren met SET-7
Een ander mechanisme die in dit kader genoemd is, was adiponectine receptoren in de glomeruli ( poster 1053 uit Finland).
Terug naar de kliniek: Prof. dr Hiddo Lamers Heerspink uit Groningen hield een lezing , waarin hij bevestigde dat albuminurie leidt tot verdere nierschade, mede via fibrosevorming onder invloed van TGF beta. Albumnurie is / blijft daarmee een waardevolle marker om toekomstige chronische nierschade te behandelen. Het albuminurie-verlagende effect op RAAS blokkade is mede afhankelijk van het houden aan een Natrium arm dieet. Waarschijnlijk werkt dit via interferentie met tubuloglomerulaire feedback, waarbij het hormoon adiponectine een rol speelt. TGF-beta remt het effect van adiponectine op de glomerulaire feedback. De SGLT-2 remmers empagliflozin ( NEJM 2016, 375: Wanner) en canagliflozin ( JASN 2017; 28: 368-375, Heerspink) vertragen de ontwikkeling van nierschade bij diabetes type 2; mogelijk door de gestoorde tubuloglomerulaire feedback te herstellen (TB Drueke in Kidney Int 2016; 90: 716-717)
Recent zijn de resultaten van behandeling van diabetische nefropathie ( eGFR 20-60 ml/min/1,73m2) met anti-TGF-beta 1 gepubliceerd in JASN, 2017; 28: 953-962 ( Voelker etal.): de studie is voortijdig gestaakt na inclusie van 416 patiënten met T1 DM of T2 DM wegens het ontbreken van een effect.
