Werkingsmechanisme van medicamenten op de lever

Dapagliflozine leidt tot toegenomen gluconeogenese in de lever

Bij gebruik van SGLT-2 remmers treedt door de glucosurie een compensatiemechanisme op: de endogene glucose productie door de lever stijgt. Wolf et al. lieten in een studie bij 10 gezonde volwassenen en 6 personen met T2DM zien dat de SGLT-2 remmer dapagliflozine de endogene glucose productie door de lever met 25 % doet stijgen, inderdaad gecorreleerd aan de mate van glucosurie geïnduceerde door dapagliflozine. Om verder te onderzoeken of deze toegenomen endogene glucose productie het gevolg was van glycogenolyse of van gluconeogenese maten zij het glycogeengehalte van de lever en metabolisme met isotopen. Dapagliflozine had geen effect op leverglycogeen. Levervet gehalte steeg met 20 % (echter niet significant) in beide groepen door dapagliflozine.

De auteurs concluderen dat dapagliflozine leidt tot toegenomen gluconeogenese in de lever.

Topogliflozine vermindert leverschade bij mensen met diabetes type 2

Een Japanse groep (Takeshita et al.) presenteerde een 1 jaar durende studie met de SGLT-2 remmer tofogliflozine versus glimepiride bij 20 plus 20 patiënten met non-alcoholische fatty liver disease (NAFLD), gericht op leverparameters. Beide groepen hadden een gelijke daling in HbA1c (T: van 8 naar 6,9 % en G van 8,4 naar 7,5 %), maar de SGLT-2 remmer leidde tot gewichtsverlies (- 5 kg) en daling van leverenzymen was er alleen in de SGLT-2 remmer groep (halvering ASAT en ALAT). Ook was er histologisch verbetering te zien in de SGLT-2 groep: afname van steatose (van 2 naar 1,2 op een schaal van 3), van stadium (van 1,7 naar 0,9 op een schaal van 3) en van graad van fibrose/cirrhose (van 1,6 naar 1,1 op een schaal van 1-4; 1= alleen perivenulaire fibrose; 2 = perivenulair en periportale fibrose; 3 = bridging fibrose; 4 =cirrhose). In de glimepiride behandelde groep bleven de scores onveranderd van steatose (1,8), stadium ( 1,2) en graad van fibrose/cirrhose ( 1,8).

De conclusie is dat topogliflozine bij mensen met T2DM en NAFLD  gedurende 1 jaar de leverschade deels vermindert.

Het werkingsmechanisme achter metformine verder ontrafeld

Na 63 jaar metformine gebruik zijn er nog steeds onduidelijkheden hoe het precies werkt. Verlaging van lever gluconeogenese is het meest genoemd. GLP-1 stimulatie is ook genoemd als een van de werkingsmechanismen. Galzuren remmen de afgifte van GLP-1. Metformine remt galzuur absorptie in de darmen en zou zodoende via juist een verhoging van GLP-1 kunnen bewerkstelligen. Een Australische groep (Samsone et al.) onderzochten de rol van galzuren in het werkingsmechanisme van metformine. Zij brachten via de neus een ballon in bij 13 T2Dm patiënten en de-suffleerden die in het distale duodenum om te voorkomen dat galzuren in het jejunum kwamen; in het jejunum werd metformine of placebo gegeven en toegediende galzuur (reinfusie intrajejunaal van geaspireerde duodenuminhoud, aangevuld met 4 gram taurocholzuur) of fysiologisch zout via de jejunumsonde ingebracht, alvorens een glucoseload toe te dienen via de jejunumsonde.  Het toedienen van taurocholzuur had geen effect op de glucose verlagende effect van metformine. De GLP-1 stijging na toedienen van intrajejunale glucose was met toevoeging van galzuren kleiner dan zonder; De glucose verlagende werking van metformine is dus onafhankelijk van het remmen van galzuur absorptie en zal dus niet via GLP-1 gaan.

Verandert dieet de energiehuishouding en lichaamssamenstelling van mensen?

Een laatste presentatie in de sessie diabetes en de lever was van Kahleova et al. en betrof een dieet interventie. De hypothese was dat dieet de energiehuishouding en lichaamssamenstelling van mensen verandert: hoe meer dierlijke eiwitten, hoe minder vezels, hoe minder warmte ontwikkeling na een maaltijd. Warmteontwikkeling ontstaat na een maaltijd; wij zijn inmiddels warmbloedige wezens en hebben energie nodig om onze temperatuur op 37 graden C te houden. Daarom ziet men lichte temperatuurstijgingen na een maaltijd. Dit kan gemeten worden met calorimetrie.

De onderzoekers verrichtten een studie bij 244 mensen zonder DM en met een BMI 28-40. Zij werden gerandomiseerd naar een vegan dieet voor 16 weken of een controle dieet; 122 in elke groep.

De VEGAN groep viel 6,4 kg af (waarvan 4,3 kg vet en ook een daling van levervet met 34 %); de controle groep 0,5 kg. Voor de interventie en na 16 weken werd een standaard vloeibare maaltijd test gedaan (720 kcal; 34 % vet, 16 % eiwit; 50 % koolhydraten) en werd calorimetrie verricht en MRI.

De warmteontwikkeling na de maaltijd nam na de diëtaire interventie van 16 weken in de Vegan groep met 14 % toe, in de controle groep bleef de warmteontwikkeling gelijk.  In de Vegan groep nam de Insulineresistentie (HOMA-IR) toe , in de controle groep niet.

De bevindingen laten goed zien dat warmteontwikkeling na de maaltijd een verklarende factor is om rekening mee te houden en dat het soort dieet hier invloed op heeft.

Plaats een reactie