In de afgelopen maanden en jaren zijn er veel onderzoeksresultaten gepubliceerd over de gunstige effecten van SGLT-2 remmers op cardiovasculaire en renale uitkomstmaten. Een van de grootste trials waarin deze werden onderzocht was de DAPA-CKD trial. In deze studie, waarin zowel patiënten mét als zonder type 2 diabetes werden geïncludeerd, werd het effect van dapagliflozine op cardiovasculaire en renale uitkomstmaten bij patiënten met chronische nierfunctiestoornissen en albuminurie onderzocht. De bevindingen, die in oktober 2020 in de New England Journal of Medicine werden gepubliceerd, waren onomstotelijk; in vergelijking met een placebo werd een belangrijke risicoreductie gezien van nierfalen, achteruitgang van de nierfunctie en dood door cardiovasculaire of renale oorzaak. Een opvallende bevinding was dat dit zowel bij patiënten mét als zonder type 2 diabetes het geval was. De auteurs besloten hierop om door middel van een vervolganalyse te onderzoeken in hoeverre het hebben van type 2 diabetes het gunstige effect van dapagliflozine op cardiale en renale uitkomstmaten beïnvloedt. Daarnaast onderzochten zij of de origine van de nierfunctiestoornis (diabetische nefropathie, glomerulonefritis, etc) het effect van dapagliflozine op de uitkomstmaten modificeert. Hun bevindingen zijn gepubliceerd in de meest recente uitgave van Lancet Diabetes and Endocrinology. Hieronder vindt u de belangrijkste resultaten.
Methoden
Zoals genoemd betreft de huidige studie een vervolganalyse van de DAPA-CKD trial. Dit was een multi-center, gerandomiseerde, dubbelblinde placebo gecontroleerde studie waarin 4304 patiënten werden geïncludeerd met chronische nierfunctiestoornissen (eGFR tussen 25 and 75 mL/min/1.73 m²) en albuminurie (albumine/kreatinine ratio 22.6 – 565.6 mg/mmol). Na randomisatie kregen 2152 patiënten dapagliflozine 10 mg en 2152 patiënten een placebo, bovenop de standaard zorg voor hun ziekte. Alle patiënten werden behandeld met een ACE remmer of een angiotensine receptorblokker (ARB), tenzij er een contra-indicatie was voor deze middelen. Van alle deelnemers had 68% (n=2906) type 2 diabetes, waarvan de meerderheid (86%) diabetische nefropathie had (14% van de deelnemers met type 2 diabetes had een andere origine van de nierfunctiestoornis). In de gehele studie populatie was diabetische nefropathie de meest frequent gerapporteerde oorzaak van de nierfunctiestoornis (58%), gevolgd door glomerulonefritis (16%) en ischemische/hypertensieve nefropathie (16%). De primaire uitkomstmaat was een combinatie van nierfalen, achteruitgang van de nierfunctie en dood door cardiovasculaire of renale oorzaak. Secundaire uitkomstmaten waren een combinatie van renale uitkomsten, dood door cardiovasculaire oorzaak, dood door elke oorzaak en bijwerkingen. Patiënten werden tussen februari 2017 en juni 2020 gevolgd en de mediane follow-up duur van de studie was 2.4 jaar.
Resultaten
The risicoreductie van de primaire uitkomstmaat door dapagliflozine verschilde niet tussen patiënten zonder type 2 diabetes (HR 0.64, 95%CI 0.52–0.79) en met type 2 diabetes (HR 0.50, 95%CI 0.35–0·72) met een p-waarde voor interactie van 0.24. Ook bij alle secundaire uitkomstmaten werd geen verschil gezien in de gunstige effecten van dapagliflozine tussen patiënten met of zonder type 2 diabetes.
Het gunstige effect van dapagliflozine op de primaire uitkomstmaat werd evenmin beïnvloed door de origine van de nierfunctiestoornis (diabetische nefropathie HR 0.63, glomerulonefritis HR 0.43, ischemische/hypertensieve nefropathie HR 0.75, chronische nierziekten van overige/onbekende origine HR 0.58, alle statistisch significant en met een p-waarde voor interactie van 0.53). Het percentage patiënten met bijwerkingen van de dapagliflozine verschilde niet tussen patiënten met en zonder type 2 diabetes, er was met name ook geen verschil in de incidentie van een ketoacidose.
Conclusie en relevantie voor de dagelijkse praktijk
Bij patiënten met een chronische nierfunctiestoornis en albuminurie laat dapagliflozine een duidelijke reductie zien van het risico op majeure renale en cardiale events in vergelijking met een placebo, onafhankelijk van het wel of niet hebben van type 2 diabetes en onafhankelijk van de origine van de nierfunctiestoornis. Zeer waarschijnlijk wordt het lange-termijn nefroprotectieve effect van dapagliflozine (en SGLT-2 remmers in het algemeen), los van het gunstige effect op het glucosemetabolisme en daarmee op de nieren, onder meer veroorzaakt door een reductie van de intraglomerulaire druk en stimulatie van natriurese.
De bevindingen van deze studie zijn zeer relevant voor de klinische praktijk en laten zien dat clinici bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en albuminurie kunnen overwegen om naast een ACE remmer of ARB te starten met een SGLT-2 remmer, onafhankelijk of deze patiënt type 2 diabetes heeft of niet. Omdat er veel patiënten in de studie zaten die een relatief ernstige nierfunctiestoornis hadden (stadium 4), suggereert dit onderzoek bovendien dat dapagliflozine een goede optie kan zijn voor patiënten met relatief lage eGFR waarden (25 mL/min/1.73 m²en hoger). Of SGLT-2 remmers veilig kunnen worden voorgeschreven bij patiënten met dergelijk lage eGFR waarden, of bij patiënten met chronische nierfunctiestoornissen zonder albuminurie, is echter nog niet geheel duidelijk. Momenteel loopt er een andere studie, de EMPA-KIDNEY studie, waarin specifiek gekeken wordt naar het effect van empagliflozine bij patiënten met een eGFR tussen 25 en 45 mL/min/1.73 m² zonder albuminurie. Deze resultaten uit deze studie zullen ons zeer waarschijnlijk meer informatie verschaffen hierover.
Referentie
Wheelet et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9; 22-31. Effects of dapagliflozine on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial
